【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性纳米缀合物及其用途
本专利技术涉及纳米结构蛋白材料领域，更具体地涉及可用于治疗的携带治疗剂的融合蛋白。
技术介绍
当与游离分子相比时，以纳米缀合物形式的药物的全身给予受益于增强的药物稳定性。通过纳米级载体中的官能团的化学结合，还可以将有价值的其他性质(如细胞靶向性)合并到给定的杂化复合材料中，从而从纳米材料的高表面积/体积比中获利。当全身给予时，在肺或其他高度血管化的器官中没有聚集的情况下，所得的尺寸在约8至100nm之间的载有药物的缀合物从肾过滤中逃逸。这一事实，与材料的适当的理化性质相结合，可能会导致循环时间延长和药物对靶器官的暴露时间延长，从而增强治疗效果并为患者带来益处。在包括金属、陶瓷、聚合物和碳纳米管的作为药物载体被研究材料的多样性中，蛋白质在生物相容性和可降解性方面提供了独特的性质，在日益增加的纳米毒理学问题的背景下，这种性质使蛋白质特别具有吸引力。随着蛋白质自组装到纳米结构材料的工程的迅速发展，对最终的几何结构和物化性质的控制变得严格，作为化学偶联药物的载体，蛋白质材料逐渐获得了功能上和结构上的多用性。实际上，已显示：细胞毒性“有效负载”附着于抗体以形成抗体-药物缀合物(ADC)提供了通过抗体与癌症选择性细胞表面分子的特异性结合，将细胞毒性剂选择性递送至癌细胞的机制。该策略的多个实例已被证明是有效的，像吉妥单抗(gemtuzumabozogamicin)，其包括与高效力靶向DNA的抗生素——用于对抗急性髓性白血病的卡奇霉素(calicheamicin)缀合的抗CD33抗体。此外，...
【技术保护点】
1.融合蛋白，其包含/n(i)聚阳离子肽，/n(ii)间插多肽区域，和/n(iii)富含带正电荷的氨基酸的区域，/n其中，所述间插多肽区域与至少一种治疗剂缀合。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170714 EP 17382461.61.融合蛋白，其包含
(i)聚阳离子肽，
(ii)间插多肽区域，和
(iii)富含带正电荷的氨基酸的区域，
其中，所述间插多肽区域与至少一种治疗剂缀合。
2.根据权利要求1所述的融合蛋白，其中所述聚阳离子肽选自
(i)富含精氨酸的序列，
(ii)能够与细胞表面上的受体特异性相互作用并促进所述融合蛋白在所述细胞上的内化的序列，
(iii)GW-H1肽，
(iv)CD44配体，
(v)能够穿过血脑屏障的肽，
(vi)细胞穿透肽，和
(vii)核仁素结合肽。
3.根据权利要求2所述的融合蛋白，其中所述聚阳离子肽是包含选自以下的序列的富含精氨酸的序列：RRRRRRRRR(SEQIDNO：1)、RRRGRGRRR(SEQIDNO：2)、RARGRGRRR(SEQIDNO：3)、和RARGRGGGA(SEQIDNO：3)。
4.根据权利要求2所述的融合蛋白，其中所述聚阳离子肽包含能够与细胞表面上的受体特异性相互作用并促进所述融合蛋白在所述细胞上的内化的序列，所述序列是CXCR4配体。
5.根据权利要求4所述的融合蛋白，其中所述CXCR4配体选自包含序列RRWCYRKCYKGYCYRKCR(SEQIDNO：5)的肽、V1肽(SEQIDNO：6)、CXCL12(SEQIDNO：7)肽、vCCL2(SEQIDNO：8)或其功能上等同的变体。
6.根据权利要求2所述的融合蛋白，其中所述聚阳离子肽是CD44配体A5G27(SEQIDNO：15)或FNI/II/V(SEQIDNO：16)。
7.根据权利要求2所述的融合蛋白，其中所述聚阳离子肽是能够穿过血脑屏障的选自以下的肽：Seq-1-7(SEQIDNO：17)、Seq-1-8(SEQIDNO：18)、Angiopep-2-7(SEQIDNO：19)。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的融合蛋白，其中所述富含带正电荷的氨基酸的区域是聚组氨酸区域。
9.根据权利要求4所述的融合蛋白，其中所述聚组氨酸区域包含2与10之间个连续的组氨酸残基。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的融合蛋白，其中所述间插多肽选自荧光蛋白、白蛋白(SEQIDNO：36)、巢蛋白1(SEQIDNO：37)、巢蛋白2(SEQIDNO：38)、绒膜促性腺激素(SEQIDNO：39)和半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
11.根据权利要求10所述的融合蛋白，其中所述间插多肽是选自半胱氨酸蛋白酶抑制剂A、半胱氨酸蛋白酶抑制剂B、半胱氨酸蛋白酶抑制剂C、半胱氨酸蛋白酶抑制剂D和半胱氨酸蛋白酶抑制剂M的半胱氨酸蛋白酶抑制剂。
12.根据权利要求11所述的融合蛋白，其中所述间插多肽是具有序列SEQIDNO：40的半胱氨酸蛋白酶抑制剂A或其变体，所述变体具有相对于SEQIDNO：40中编号的选自G4W、G4R、V48D、V48L、G50S、K71N、S72G、L73P、L82R和T83S的一个或多个突变。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的融合蛋白，其中所述聚阳离子肽位于所述融合蛋白的N端，而所述富含带正电荷的氨基酸的区域位于所述融合蛋白的C端，或者其中所述富含带正电荷的氨基酸的区域位于所述融合蛋白的N端，而所述聚阳离子肽位于所述融合蛋白的C端。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的融合蛋白，其中所述聚阳离子区域通过第一肽连接体与所述间插多肽连接，和/或其中所述间插多肽通过第二肽连接体与所述富含带正电荷的氨基酸的区域连接。
15.根据权利要求14所述的融合蛋白，其中所述第一肽连接体包含GGSSRSS序列(SEQIDNO：33)或GGGNS序列(SEQIDNO：34)。
16.根据权利要求1至15中任一项所述的融合蛋白，其中所述治疗剂选自
(i)化疗剂，
(ii)细胞毒性多肽，
(iii)抗血管生成多肽，
(iv)由肿瘤抑制基因编码的多肽，
(v)促凋亡多肽，
(vi)具有抗转移活性的多肽，
(vii)由能够激活针对肿瘤的免疫应答的多核苷酸所编码的多肽，和
(viii)抗血管生成分子，
(ix)毒素。
17.根据权利要求16所述的融合蛋白，其中所述间插多肽缀合至多种治疗剂，其中所述多种治疗剂相同或不同。
18.根据权利要求16或17所述的融合蛋白，其中所述治疗剂是化疗剂。
19.根据权利要求18所述的融合蛋白，其中所述化疗剂是抗代谢物。
20.根据权利要求19所述的融合蛋白，其中所述抗代谢物是嘧啶类似物或其低聚形式。
21.根据权利要求20所述的融合蛋白，其中所述嘧啶类似物是氟尿苷。
22.根据权利要求1至21中任一项所述的融合蛋白，其还包含报告蛋白。
23.用于制备根据权利要求1至22中任一项所述的融合蛋白的方法，所述方法选自：
(i)方法，其包括
a)提供融合蛋白，其包含
i.聚阳离子肽
ii.间插多肽区域，和
iii.富含带正电荷的氨基酸的区域，
其中所述聚阳离子肽和所述富含带正电荷的氨基酸...
【专利技术属性】
技术研发人员：A·P·维拉维德科拉莱斯，E·威克斯格梅兹，U·尤祖艾塔艾洛尔扎，R·玛古艾斯巴法伊，M·V·塞斯佩德斯纳瓦罗，I·卡萨诺瓦里加特，
申请(专利权)人：巴塞罗那自治大学UAB，圣十字圣保罗医院基金会，生物技术网络研究中心联合会，
类型：发明
国别省市：西班牙;ES
还没有人留言评论。发表了对其他浏览者有用的留言会获得科技券。