治疗性纳米颗粒制造技术

本文公开了一种组合物，所述组合物包含平均直径小于400纳米的多个脂质体，其中，所述多个脂质体包含：第一脂质或磷脂；用聚合物衍生的第二脂质或磷脂；能够稳定所述脂质体的位阻大体积赋形剂；用由整合素靶向成分封端的聚合物衍生的第三脂质或磷脂；用结合对比增强剂的基团衍生的第四脂质或磷脂或DSPE，其中，所述多个脂质体任选地包封由一种或多种生物活性剂组成的有效载荷成分。

Therapeutic nanoparticles

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】治疗性纳米颗粒关于联邦政府赞助的研究或开发的声明不适用。
本专利技术大体上涉及医学应用中的纳米
具体而言，本专利技术涉及用于病状的诊断和治疗的靶向纳米颗粒。
技术介绍
在数种病状的诊断和治疗中，监测有效载荷并将其递送至活化的免疫细胞是至关重要的过程。例如，在动脉粥样硬化斑块中，已知活化的巨噬细胞的高的广泛性与斑块成熟度和易感性潜能有关。靶向此类巨噬细胞的显像纳米颗粒被认为是识别斑块的方法。对斑块中的其它免疫细胞进行显像将大大提高该方法的灵敏度和潜在的特异性。公认的是肿瘤转移了肿瘤相关免疫细胞的功能以使肿瘤细胞能够逃逸。癌症免疫疗法领域的关键目标是监测肿瘤内免疫细胞广泛性(以此作为治疗功效的标准)的能力。持续需要开发有效的靶向方法和系统，以用于各种疾病的改善的诊断和治疗。
技术实现思路
本文描述了具有下式的化合物或整合素靶向剂，所述化合物或整合素靶向剂包括其光学异构体和药学上可接受的盐：其中，在每次出现时，R1独立地选自于由以下所组成的组：卤素、低级烷基、低级烯基、炔基、本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有下式的化合物或整合素靶向剂，所述化合物或整合素靶向剂包括其光学异构体和药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170428 US 62/491,3491.一种具有下式的化合物或整合素靶向剂，所述化合物或整合素靶向剂包括其光学异构体和药学上可接受的盐：



其中，
在每次出现时，R1独立地选自于由以下所组成的组：卤素、低级烷基、低级烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂肪族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧羰基、杂环基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、-N(C1-C3烷基)SO2(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)SO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、羧醛、羧胺、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、磺酰氨基、氨基甲酸酯、芳氧基烷基、OCF2、OCH2CF3、脂肪族酰基、O(环烷基烷基)、O(芳烷基)、-SO2(1-吡咯烷基)、SO2(1-哌啶基)、哌啶基、吡咯烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
Z为N或CR2；
当存在时，R2和R3各自独立地选自于由以下所组成的组：氢、卤素、低级烷基、低级烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂肪族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧羰基、杂环基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、羧醛、羧胺、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3(C1-C3烷基)、磺酰氨基、氨基甲酸酯、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；并且其中，当存在时，R2可与R3一起形成环；
在每次出现时，R4独立地选自于由以下所组成的组：卤素、低级烷基、低级烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂肪族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧羰基、杂环基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、烯基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、羧醛、羧胺、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、磺酰氨基、氨基甲酸酯、芳氧基烷基、O(卤代烷基)、O(环烷基)、O(环烷基烷基)、哌啶基、吡咯烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
R1、R2、R3和R4独立地未被取代或被至少一个供电子基团或吸电子基团取代；
在每次出现时，R5独立地选自于由烷基或烯基基团所组成的C7-C21链；
在每次出现时，m和p独立地为0-5的整数；
L1为3-14个原子的链，所述链包含-CH2-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)2-的任何组合；
X选自于由以下所组成的组：
s为1-2的整数；
L2为-(CH2CH2O)n-链，其中n为7-115的整数；以及
Y为(CH2)q，其中q为0-2的整数；以及
其中，所述化合物具有2000-7000的平均分子量。


2.如权利要求1所述的化合物，所述化合物具有下式：



其中，
在每次出现时，R1独立地选自于由以下所组成的组：卤素、低级烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羟烷基、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-NHSO2(C1-C3烷基)、烷氧基烷基、烷基氨基、环烷基、芳烷基、-SO2(烷基)、-OCF2、脂肪族酰基、-OCH2CF3、烷氧基烷氧基、-O(环烷基烷基)、-O(芳烷基)、-SO2(1-吡咯烷基)、-SO2(1-哌啶基)、哌啶基和吡咯烷基基团，其中R1各自独立地未被取代或被至少一个供电子基或吸电子基团取代；
Z为N或CR2；
当存在时，R2和R3各自独立地选自于由氢、卤素和低级烷基基团所组成的组；并且其中，当存在时，R2可与R3一起形成环，并且其中，当存在时，R2和R3各自独立地未被取代或被至少一个供电子基团或吸电子基团取代；
在每次出现时，R4独立地选自于由以下所组成的组：卤素、低级烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羟烷基、羟基烷氧基、-CF3、-NH2、-OH、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、环烷基、芳基、磺酰氨基、O(卤代烷基)、O(环烷基)、O(环烷基烷基)、哌啶基和吡咯烷基基团，其中，R4各自独立地未被取代或被至少一个供电子基团或吸电子基团取代；
在每次出现时，R5独立地选自于由烷基或烯基基团所组成的C7-C21链；
在每次出现时，m和p独立地为0-5的整数；
L1为3-14个原子的链，所述链包含-CH2-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)2-的任何组合；
X选自于由以下所组成的组：
s为1-2的整数；
L2为-(CH2CH2O)n-链，其中，n为38-115的整数；以及
Y为(CH2)q，其中，q为0-2的整数。


3.如权利要求2所述的化合物，其中，R5各自为(CH2)rCH3，其中，r为10-20。


4.如权利要求3所述的化合物，所述化合物具有下式：



其中，n为38-115的整数。


5.如权利要求4所述的化合物，其中，所述L1为1,8-(3,6-二氧杂)辛-二-基基团、1,5-(3-氧杂)戊-二-基基团或C3-C12烷-二-基基团。


6.如权利要求5所述的化合物，所述化合物具有下式：



其中，R6各自独立地选自于由氢、低级烷基和羟烷基所组成的组；其中，m和p独立地为0-4的整数。


7.如权利要求6所述的化合物，所述化合物具有下式：





8.如权利要求6所述的化合物，所述化合物具有下式：





9.如权利要求6所述的化合物，所述化合物具有下式：





10.如权利要求1-9中任一项所述的化合物，所述化合物使得MRI图像能够任选地在1特斯拉场强下生成。


11.一种包含多个脂质体的组合物，所述脂质体包含：
第一脂质或磷脂；
用聚合物衍生的第二脂质或磷脂；
能够稳定所述脂质体的位阻大体积赋形剂；
用由整合素靶向成分封端的聚合物衍生的第三脂质或磷脂；以及
任选地，用结合对比增强剂的基团衍生的第四脂质或磷脂或DSPE，
其中，所述多个脂质体任选地包封由一种或多种生物活性剂、罗丹明、DHPE或碘对比剂所组成的有效载荷成分；
其中，所述多个脂质体的平均直径小于400纳米。


12.如权利要求11所述的组合物，其中，所述第一脂质或磷脂包含DPPC或HSPC。


13.如权利要求11所述的组合物，其中，所述用聚合物衍生的第二脂质或磷脂包含mPEG(2000)-DSPE。


14.如权利要求11所述的组合物，其中，所述用由整合素靶向成分封端的聚合物衍生的第三脂质或磷脂为如权利要求1-9中任一项所述的化合物。


15.如权利要求11所述的组合物，其中，用结合非放射性对比增强剂的基团衍生的第四脂质或磷脂为Gd-DTPA-BSA或Gd-DOTA-DSPE。


16.如权利要求11所述的组合物，其中，所述第一脂质或磷脂、所述用聚合物衍生的第二脂质或磷脂、所述能够稳定所述脂质体的位阻大体积赋形剂、以及所述用结合非放射性对比增强剂的基团衍生的第四脂质或磷脂以约30-32:3:40:25的摩尔比存在。


17.如权利要求16所述的组合物，其中，所述用由整合素靶向成分封端的聚合物衍生的脂质或磷脂由0.05％-2.0％(摩尔百分比)的如权利要求1-9中任一项所述的化合物组成。


18.如权利要求11所述的组合物，其中，所述生物活性剂包括阿霉素、紫杉醇、道诺霉素、长春新碱、维甲酸、顺铂、安那霉素、长春瑞滨、盐酸伊立替康或氟尿苷。


19.如权利要求11所述的组合物，其中，所述脂质体的平均直径为约150nm。


20.如权利要求11所述的组合物，其中，所述脂质体的平均直径小于250nm。


21.如权利要求11所述的组合物，其中，所述生物活性剂包括选自于由以下所组成的组的至少一种：化学治疗剂、基因、蛋白质、小分子和肽。


22.如权利要求11-21中任一项所述的组合物，其中，将所述组合物用于显像模式中或用于药物递送。


23.如权利要求22所述的组合物，其中，所述显像模式选自于由以下所组成的组：CT、微CT、乳房X线照相术、X射线、MRI、磁共振波谱学、生物发光显像、超声、光学显像、光谱学、荧光光谱学、荧光显像、近红外光谱学和近红外显像。


24.如权利要求23所述的组合物，所述组合物使得MRI图像能够任选地在1特斯拉场强下生成。


25.一种生产脂质体的方法，所述方法包括：
将第一脂质或磷脂与用聚合物衍生的第二脂质或磷脂、用于稳定所述脂质体的位阻大体积赋形剂、用由整合素靶向成分封端的聚合物衍生的第三脂质或磷脂以及任选地能够结合非放射性对比剂的第四脂质或磷脂或DSPE组合，以及
挤出，以形成小于400nm的颗粒。


26.如权利要求25所述的方法，其中，所述脂质体包含对比增强剂。


27.如权利要求25所述的方法，其中，所述脂质体包封了由一种或多种生物活性剂组成的有效载荷成分。


28.如权利要求25所述的方法，其中，所述整合素靶向成分具有2000-7000的分子量，包括其光学异构体和药学上可接受的盐，并且具有下式：



其中，
在每次出现时，R1独立地选自于由以下所组成的组：卤素、低级烷基、低级烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂肪族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧羰基、杂环基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、-N(C1-C3烷基)SO2(C1-C3烷基)、-N(C1-C3烷基)SO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、羧醛、羧胺、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、磺酰氨基、氨基甲酸酯、芳氧基烷基、OCF2、OCH2CF3、脂肪族酰基、O(环烷基烷基)、O(芳烷基)、-SO2(1-吡咯烷基)、SO2(1-哌啶基)、哌啶基、吡咯烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
Z为N或CR2；
当存在时，R2和R3各自独立地选自于由以下所组成的组：氢、卤素、低级烷基、低级烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂肪族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧羰基、杂环基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)、-C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、烯基氨基、二(C1-C3)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、羧醛、羧胺、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3(C1-C3烷基)、磺酰氨基、氨基甲酸酯、芳氧基烷基和-C(O)NH(苄基)基团；并且其中，当存在时，R2可与R3一起形成环；
在每次出现时，R4独立地选自于由以下所组成的组：卤素、低级烷基、低级烯基、炔基、烷氧基、烯氧基、炔氧基、硫代烷氧基、羟烷基、脂肪族酰基、-CF3、-CO2H、-SH、-CN、-NO2、-NH2、-OH、炔基氨基、烷氧羰基、杂环基、羧基、-N(C1-C3烷基)-C(O)(C1-C3烷基)、-NHC(O)N(C1-C3烷基)C(O)NH(C1-C3烷基)、-NHC(O)NH(C1-C6烷基)、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、烯基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3烷基)、-C(O)N(C1-C3烷基)2、-CH＝NOH、-PO3H2、-OPO3H2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、羟基烷氧基、羧醛、羧胺、环烷基、环烯基、环炔基、环烷基烷基、芳基、芳酰基、芳氧基、芳基氨基、联芳基、硫代芳基、二芳基氨基、杂环基、烷基芳基、芳烯基、芳烷基、烷基杂环基、杂环基烷基、磺酰基、-SO2-(C1-C3烷基)、-SO3-(C1-C3烷基)、磺酰氨基、氨基甲酸酯、芳氧基烷基、O(卤代烷基)、O(环烷基)、O(环烷基烷基)、哌啶基、吡咯烷基和-C(O)NH(苄基)基团；
R1、R2、R3和R4独立地未被取代或被至少一个供电子基团或吸电子基团取代；
在每次出现时，R5独立地选自于由烷基或烯基基团所组成的C7-C21链；
在每次出现时，m和p独立地为0-5的整数；
L1为3-14个原子的链，所述链包含-CH2-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)2-的任何组合；
X选自于由以下所组成的组：
s为1-2的整数；
L2为-(CH2CH2O)n-链，其中，n为7-115的整数；以及
Y为(CH2)q，其中，q为0-2的整数。


29.如权利要求28所述的方法，其中，所述整合素靶向成分具有下式：



其中，
在每次出现时，R1独立地选自于由以下所组成的组：卤素、低级烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羟烷基、-CF3、-CN、-NO2、-NH2、-OH、-NHSO2(C1-C3烷基)、烷氧基烷基、烷基氨基、环烷基、芳烷基、-SO2(烷基)、-OCF2、脂肪族酰基、-OCH2CF3、烷氧基烷氧基、-O(环烷基烷基)、-O(芳烷基)、-SO2(1-吡咯烷基)、-SO2(1-哌啶基)、哌啶基和吡咯烷基基团，其中，R1各自独立地未被取代或被至少一个供电子基或吸电子基团取代；
Z为N或CR2；
当存在时，R2和R3各自独立地选自于由氢、卤素和低级烷基基团所组成的组；并且其中，当存在时，R2可与R3一起形成环，并且其中，当存在时，R2和R3各自独立地未被取代或被至少一个供电子基团或吸电子基团取代；
在每次出现时，R4独立地选自于由以下所组成的组：卤素、低级烷基、烷氧基、硫代烷氧基、羟烷基、羟基烷氧基、-CF3、-NH2、-OH、-NHSO2(C1-C3烷基)、-NHSO2(芳基)、烷氧基烷基、烷基氨基、二(C1-C3烷基)氨基、-C(O)O-(C1-C3)烷基、-C(O)NH-(C1-C3)烷基、-C(O)N(C1-C3烷基)2、卤代烷基、烷氧基烷氧基、环烷基、芳基、磺酰氨基、O(卤代烷基)、O(环烷基)、O(环烷基烷基)、哌啶基和吡咯烷基基团，其中，R4各自独立地未被取代或被至少一个供电子基团或吸电子基团取代；
在每次出现时，R5独立地选自于由烷基或烯基基团所组成的C7-C21链；
在每次出现时，m和p独立地为0-5的整数；
L1为3-14个原子的链，所述链包含-CH2-、-C(O)-、-NH-、-S-、-S(O)-、-O-、-C(O)O-或-S(O)2-的任何组合；
X选自于由以下所组成的组：
s为1-2的整数；
L2为-(CH2CH2O)n-链，其中，n为38-115的整数；以及
Y为(CH2)q，其中，q为0-2的整数。


30.如权利要求29所述的方法，其中，R5各自为(CH2)rCH3，其中，r为10-20。


31.如权利要求30所述的方法，其中，所述整合素靶向成分具有下式：



其中，n为38-115的整数。


32.如权利要求31所述的方法，其中，所述L1为1,8-(3,6-二氧杂)辛-二-基基团、1,5-(3-氧杂)戊-二-基基团或C3-C12烷-二-基基团。


33.如权利要求32所述的方法，其中，所述整合素靶向成分具有下式：



其中，R6各自独立地选自于由氢、低级烷基和羟烷基所组成的组；其中，m和p各自独立地为0-4的整数。


34.如权利要求33所述的方法，其中，所述整合素靶向成分具有如下结构：





35.如权利要求33所述的方法，其中，所述整合素靶向成分具有如下结构：





36.如权利要求33所述的方法，其中，所述整合素靶向成分具有下式：

【专利技术属性】
技术研发人员：达伦·伍德赛德，彼得·范德斯利克，罗伯特·马科特，罗纳德·比迪格，理查德·狄克逊，詹姆斯·T·威尔森，安南特·安娜布拉加达，埃里克·塔尼福，
申请(专利权)人：德克萨斯州儿童医院，德克萨斯心脏研究所，
类型：发明
国别省市：美国;US