通过溶液/混悬液层积制备包含抗体的固体制剂制造技术

本发明专利技术涉及：一种用于通过溶液/混悬液层积以制备速释和缓释固体制剂的方法，该固体制剂包含抗体及其功能性片段，可选地使用迟释包衣对该速释和缓释固体制剂进行包衣；通过该方法制备的固体制剂；以及该固体制剂在患者胃肠道的局部治疗中的用途。

Preparation of solid preparations containing antibodies by solution / suspension stratification

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】通过溶液/混悬液层积制备包含抗体的固体制剂
本专利技术涉及一种通过溶液/混悬液层积制备速释和缓释固体制剂的方法，所述固体制剂包含抗体及其功能性片段，可选地使用迟释包衣对该速释和缓释固体制剂进行包衣；通过该方法制备的固体制剂；以及该固体制剂在患者胃肠道的局部治疗中的用途。
技术介绍
通过各种方法制备的不同药物组合物已经被提出，并且在某些情况下实现了包含生物活性多肽如酶或激素的药物组合物。此类生物活性多肽，特别是具有抗原结合活性的大型多肽(largepolypeptides)，例如抗体及其功能性片段，由于其固有性质而对其环境的任何变化敏感，从而引起固有的不稳定性。因此，由于这些抗体在产生治疗应用时的使用量的高昂的费用，在掺入药物组合物中时确保其稳定性和活性以及治疗上有效的释放是非常具有挑战性和仍然极其重要的。通常，抗体固有的不稳定性与它们是否用于制备液体、凝胶状、半固体、固体或任何其他形式的药物组合物无关。但是，特别是对于固体制剂，制剂中的许多加工步骤可能不利于抗体或其功能性片段的稳定性和活性。对于计划用于肠内给药的药物组合物，固体制剂的使用是非常普遍的。近年来，包含生物活性多肽的固体制剂的肠内给药，特别是口服给药，变得越来越重要，因为它除了可以用于全身治疗外，还可以用于局部治疗胃肠道疾病的症状，例如炎症性肠病(IBD)、大肠癌、腹泻或微生物感染。在掺入固体制剂期间，许多因素可能影响化学和物理稳定性，从而影响大型生物活性多肽的活性，例如抗体及其功能性片段的活性。大型多肽的化学不稳定性，例如以碎片、氧化、脱氨基、异构化、二硫键形成或形成酸性/碱性物质的形式直接受到固体制剂中所用赋形剂的影响，以及制备过程中及以后的pH、物理应力和温度固体制剂的储存。剪切、温度变化或在制备和后期存储过程中的高压可能导致物理不稳定性(例如变性、聚集或吸附等形式)发生。例如，已经表明，高于55℃的适度升高的温度会引起免疫球蛋白G(IgG)的某些变性，从而影响多肽的完整性，而抗原结合片段(Fab)是对该升高的温度最敏感的一部分(Vermeer等,BiophysJ.,2000年1月,78(1):394–404)。生物不稳定性，例如蛋白水解消化或翻译后修饰的形式，能够由暴露于蛋白酶和其他酶以及其他能够影响大型多肽的完整性的生物学因素而引起的。为了将它们掺入固体制剂中，对大型生物活性多肽(例如抗体及其功能性片段)的加工提出了重大挑战，特别是在选择单个赋形剂方面以及在加工参数方面。除了直接影响大型生物活性多肽的稳定性和活性外，制备固体制剂的方法的选择还将影响所得固体制剂的性质，即其稳定性、完整性、质量和溶解行为。固体制剂可以通过药物层积制备。例如，使用粉末层积的药物层积可以用于将包含活性剂的包衣施加到芯上。使用粉末基层的药物基层涉及使用粉末(例如包含活性剂)例如在包衣锅内通过利用粘合剂液体对芯进行层积。使用粉末层积的药物层积方法是本领域已知的，并且例如公开在US9,107,804、US.6,354,728或WO2005/115340中。然而，粉末层积的过程耗时，需要多次重复。粉末层积还具有其他缺点，包括发生芯的团聚，所得层积芯的不平坦表面和活性剂的低负载。此外，粉末层积需要蛋白质(抗体事先经过喷雾干燥或冻干，这增加了进一步的制造步骤)。另一方面，使用溶液/悬浮层(或包衣)进行的药物层积涉及将溶解或分散在溶剂中的物质沉积在基质表面上。在基质上沉积物质的一种方式是使用喷雾包衣，例如通过空气悬浮液包衣或流化床喷雾包衣。在流化床喷雾包衣中，将一种或多种物质溶解或分散在溶剂形式的液体载体中。然后将该溶液或分散体喷雾包衣到例如悬浮在流化床喷雾包衣机的流化床中的惰性芯(蔗糖或微晶纤维素球等)。流化床喷雾包衣在本领域中是已知的，用于将功能性包衣施加到芯单元上，芯单元可选地包含活性剂。在此上下文中，功能性包衣可以是指密封包衣，例如用于保护芯免受机械和化学应力的作用，或者是指缓释包衣，例如用于更改芯中所含活性剂的释放时间或释放速率(例如缓释包衣或迟释包衣)。通过流化床喷雾包衣来施加功能包衣的这种方法公开在例如WO2004/062577、EP1684729、WO2005/046561或WO2005/115340中。使用溶液/混悬液层积的药物层积允许制备具有均匀大小分布和光滑表面形态的固体制剂。与制备固体制剂的其他方法例如粉末层积相比，使用喷雾包衣的药物层积因此具有确保一致且可再现的药物溶解的潜力，这对于缓释固体制剂是特别期望的。使用对物理和化学应力低敏感性的较小分子形式的活性剂的溶液/悬浮层积的药物层积方法在本领域中是已知的，并且包括例如EP1643977、WO2004/062577、EP1037968或EP1643977中公开的那些，以及诸如或的商业化产品。使用本领域已知的溶液/混悬液层积的这些药物层积方法往往不适合与抗体及其功能性片段一起使用。特别地，包括进气温度、搅拌、流速、雾化压力和干燥温度的加工参数可能影响所使用的抗体或其功能性片段的稳定性和活性。而且，抗体或其功能性片段可能与所用的某些赋形剂不相容。最后，在这些方法中用于包衣溶液中的活性剂与赋形剂的质量比可能非常低，因此不允许将足够量的大型生物活性多肽(如抗体及其功能性片段)沉积在基质上，用于使用固体制剂向人类患者通过口服或直肠施用治疗有效剂量的抗体及其功能性片段。重要的是，特别是对于抗体及其功能性片段，溶液或混悬液中的高浓度通常不利于抗体及其功能性片段的稳定性和活性。在IBD中，如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病那样，要使发炎的结肠粘膜暴露于有效局部治疗的抗体浓度下，抗体必须保持足够的稳定性和活性，直到被目标粘膜吸收为止。为了最小化结肠腔液中的抗体降解(Yadav等,InternationalJournalofPharmaceutics,2016.502(1–2):第181-187页)，缓慢或受控地释放抗体或其功能性片段固体制剂是理想的。这将确保抗体或功能性片段从固体制剂中的释放，其释放速率允许在数小时至一天之内有效吸收到粘膜中并连续提供抗体或其功能性片段。此外，由于其将允许固体制剂在沿着胃肠道内部移动时释放抗体或其功能性片段，因此将允许治疗更大的发炎的粘膜目标区域。然而，通过使用适合于抗体或其功能性片段的延长释放的聚合物(即缓释的聚合物粘合剂)，可以进一步减少从固体制剂中抗体或功能性片段的回收率。胃肠道转运，特别是固体制剂的结肠转运，显示出个体间和个体内广泛的变异性(Varum等,Int.J.Pharm.,2010.395(1–2):第26-36页)。此外，诸如溃疡性结肠炎或克罗恩氏病的IBD也会影响转运时间。已经显示出，在某些情况下，溃疡性结肠炎中在发炎的粘膜附近的区域中结肠转运延长。因此，制剂在到达发炎的粘膜之前将在那些区域停留更长的时间。如果未以足够稳定的形式提供抗体，则可能意味着抗体过早降解，导致到达远端结肠粘膜的抗体水平降低。另一方面，在某些情况下可以加速通过发炎区域的转运，这进一步使将抗体有效地递送至回肠和大肠的制剂设计复杂化。由于多颗粒的生物制药优势优于单个单位，例如本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于制备固体制剂的方法，所述固体制剂包括：i)惰性芯单元；和ii)药物包衣，所述药物包衣包括至少一种作为活性剂的抗体或其功能性片段、缓冲剂和至少一种聚合物粘合剂，并通过药物层积而沉积在所述惰性芯单元上；所述方法包括以下步骤：/na)作为水溶液或混悬液而制备活性剂包衣液，所述活性剂包衣液包括所述至少一种抗体或其功能性片段、所述缓冲剂和所述至少一种聚合物粘合剂；/nb)利用喷雾包衣从而用所述活性剂包衣液层积所述惰性芯单元；/nc)与步骤b)同时或在步骤b)完成之后，将湿药物层积的惰性芯单元干燥，以产生干燥的固体制剂。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170920 EP 17192260.21.一种用于制备固体制剂的方法，所述固体制剂包括：i)惰性芯单元；和ii)药物包衣，所述药物包衣包括至少一种作为活性剂的抗体或其功能性片段、缓冲剂和至少一种聚合物粘合剂，并通过药物层积而沉积在所述惰性芯单元上；所述方法包括以下步骤：
a)作为水溶液或混悬液而制备活性剂包衣液，所述活性剂包衣液包括所述至少一种抗体或其功能性片段、所述缓冲剂和所述至少一种聚合物粘合剂；
b)利用喷雾包衣从而用所述活性剂包衣液层积所述惰性芯单元；
c)与步骤b)同时或在步骤b)完成之后，将湿药物层积的惰性芯单元干燥，以产生干燥的固体制剂。


2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述活性剂包衣液包括1-50mg/ml的所述至少一种抗体或其功能性片段。


3.根据前述权利要求中任何项所述的方法，其中，所述活性剂包衣液包括：
i)0.5-5重量％的抗体或其功能性片段；
ii)1-20重量％的聚合物粘合剂；和
iii)0-2重量％的抗粘剂。


4.根据前述权利要求中任何项所述的方法，其中，在流化床喷雾包衣的过程中，喷嘴处的雾化空气压力低于200kPa，优选为10至100kPa。


5.根据前述权利要求中任何项所述的方法，其中，在步骤a)和c)期间的任何时间，所述至少一种抗体或其功能性片段的温度低于所述至少一种抗体或其功能性片段的解链温度(Tm)。


6.根据前述权利要求中任何项所述的方法，其中，所述药物包衣中的所述聚合物粘合剂选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、甲基纤维素(MC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙二醇聚乙烯醇接枝共聚物、聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)及其组合。


7.根据前述权利要求中任何项所述的方法，其中，所述药物包衣适合于所述活性剂的速释，并且其中，所述湿药物层积的惰性芯单元与步骤b)同时使用流化床的进气流进行干燥，并且其中，所述进气温度最高60℃。


8.根据权利要求1至5中任何项所述的方法，其中，所述药物包衣中的所述聚合物粘合剂包括至少一种缓释聚合物粘合剂，并且其中，在步骤b)完成后将所述湿药物层积的惰性芯单元在不高于65℃、优选最高60℃的温度下干燥。


9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述至少一种缓释聚合物粘合剂(S)和所述至少一种抗体或其功能性片段(A)以S/A(w/w)为0.5至100的比率存在于所述活性剂包衣液中。


10.根据以上权利要求中任何项所述的方法，在步骤c)之后进一步包括如下步骤：
d)通过使用喷雾包衣、优选流化床喷雾包衣将步骤c)的所述固体制剂与缓释包衣液层积，从而以缓释包衣的形式施加至少一种额外的包衣，然后使用流化床或烘箱干燥湿的层积的固体制剂。


11.根据权利要求10所述的方法，其中，相对于所述缓释包衣液的总重量，所述缓释包衣液包括5-20重量％的缓释聚合物，并且其中，相对于步骤d)之前的固体制剂，步骤d)之后的固体制剂包括2.5-25重量％的聚合物增重。


12.根据权利要求8至1...

【专利技术属性】
技术研发人员：F瓦朗，L冯罗乔，C韦策尔，R布拉沃，
申请(专利权)人：蒂洛特斯制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH