用于预测对于治疗的响应性的遗传标记制造技术

本发明专利技术提供用于选择将受益于利用HDL升高剂或HDL模拟剂、特别是利用CETP抑制剂/调节剂的治疗的患有心血管疾病的患者的基因分型方法和组合物。

Genetic markers used to predict response to treatment

【技术实现步骤摘要】
用于预测对于治疗的响应性的遗传标记本申请是申请日为2014年3月24日、专利技术名称为“用于预测对于治疗的响应性的遗传标记”的中国专利申请No.201480017986.1的分案申请。专利
涉及患有心血管病症的受试者的治疗或预防。尽管20年前一种治疗适合所有是通向强有力的“重磅炸弹”药物所采取的途径。现在，随着人类基因组测序和分子表达谱(molecularprofiling)技术的进步，药物开发的途径正采取更具层次化或个体化的途径。这些进步逐渐允许将个体分类为处于特定疾病的风险、响应于特定治疗、不响应于特定治疗或当治疗时处于不良事件的高风险的亚群。因此遗传测试可以用于告知诊断、预后和治疗选择。许多研究已经显示了基因型和对药物治疗的响应之间的关系。这种途径在过去几年已经被广泛接受，尤其是在其中许多个体化药物途径已经被成功开发并且已经提供了临床结果中的大的改进的肿瘤学中。在心血管病症中，对于特定的治疗干预来说，人群按照基因型分层是有限的。本专利技术的目标之一是证明，罹患心血管病症的人群可能行为不同并且因此可以对特定治疗做出不同的反应。降低LDL是心血管疾病的治疗中的重要治疗策略。实际上，降低LDL的抑制素药物，如可定(Crestor)、立普妥(Lipitor)、普拉固(Pravachol)、和Zocar广泛使用并且是最主要的处方药之一。一段时间内，也已经通常接受的是，在心血管疾病中增加HDL也可以是治疗性的。已经开发了多种药物HDL升高药物，包括：烟酸和CETP抑制剂如托塞曲匹(torcetrapib)、安塞曲匹(anacetrapib)、依塞曲匹(evacetrapib)和达塞曲匹(dalcetrapib)。胆固醇酯转移蛋白(CETP)也被称为血浆脂质转移蛋白是在多个组织中但是主要在肝脏中合成的疏水糖蛋白。CETP促进全血浆脂蛋白粒子之间的胆固醇酯和甘油三酯的双向转移。通过具有CETP遗传缺陷的人中的观察提供了第一证据CETP活性对血浆脂蛋白的影响。在日本1989年确定了第一CETP突变为明显提高的HDL-C的原因。从那时起已经在亚洲人中确定了十个在高加索人中确定了一个与CETP缺陷有关的突变。在日本发现，57％的具有HDL-C>100mg/dL的水平的受试者具有CETP基因的突变。此外，37％的具有75-100mg/dL之间的HDL-C的水平的日本人具有CETP基因的突变。随后，用抗CETP抗体治疗的动物的研究显示，CETP抑制引起HDL-C的浓度的显著增加。与用抗CETP抗体治疗的CETP缺陷患者和兔子中的这些观察一致，从那时起已经发现，用CETP抑制剂药物治疗人类增加了HDL胆固醇和apoA-I(HDL中主要的载脂蛋白)的浓度。许多流行病学研究已经将CETP活性变化的作用与冠状动脉心脏病风险建立了联系，包括人类突变的研究(Hirano,K.I.Yamishita,S.和MatsuzawaY.(2000)Curr.Opin.Lipido.11(4),389-396)。动脉粥样硬化及其临床后果，包括冠状动脉心脏病(CHD)、卒中和外周血管疾病，在国际上构成了对卫生保健系统的巨大负担。抑制CETP的药物(CETP抑制剂)已经处于开发中一段时间，并且预期的是，它们将会可用于治疗或预防动脉粥样硬化。多种类型的CETP抑制剂药物已经显示在人中增加HDL、降低LDL并且对治疗动脉粥样硬化和心血管疾病具有治疗效果，包括达塞曲匹、托塞曲匹、安塞曲匹、依塞曲匹、BAY60-5521和其他(表1)。表1：领先的CETP抑制剂药物和临床状态的概述然而，存在这些药物可能不会在所有患者中安全且有效的证据。由于发生了患者的死亡，与单独用阿托伐他汀(atorvastatin)治疗的患者相比，向该患者同时施用了托塞曲匹和阿托伐他汀，托塞曲匹的临床试验在III期终止。在这种情况下，由于相对于单独的抑制素缺乏功效，达塞曲匹的临床试验也在III期暂停。在临床试验和稍早阶段的开发中仍然在寻找另外的CETP抑制剂。通常，使用提供更好功效、降低脱靶作用的CETP抑制剂的治疗策略将会是临床上有益的。需要用于预测对CETP抑制剂的响应并且获取与CETP抑制剂的施用有关的不良事件的风险的生物标记、方法和途径。CETP抑制剂可用于治疗和/或预防动脉粥样硬化(atherosclerosis)，外周血管疾病(peripheralvasculardisease)，异常脂肪血症(dyslipidemia)，高β脂蛋白血症(hyperbetalipoproteinemia)，低α脂蛋白血症(hypoalphalipoproteinemia)，高胆固醇血症(hypercholesterolemia)，高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia)，家族性高胆固醇血症(familialhypercholesterolemia)，心血管病症(cardiovasculardisorder)，绞痛(angina)，缺血(ischemia)，心脏缺血(cardiacischemia)，卒中(stroke)，心肌梗死(myocardialinfarction)，再灌注损伤(reperfusioninjury)，血管成形再狭窄(angioplasticrestenosis)，高血压(hypertension)，以及糖尿病(diabetes)、肥胖症(obesity)或内毒素血症(endotoxemia)的血管并发症(vascularcomplication)。临床试验具有显示，患者对利用药物的治疗的响应通常是各种各样的。迫切需要改善药物开发、临床开发和药物对患者中的个体或亚群的治疗影响。SNP可以用于鉴定最适合利用特定药物试剂的治疗的患者(这通常被称为“药物基因组学”)。类似地，由于患者产生有毒副作用的增加的可能性或它们不响应于治疗的可能性，SNP可以用于从某些治疗中将患者排除在外。还可以在药物研究中使用药物基因组学以辅助药物开发和选择过程。Linder等人，ClinicalChemistry43:254(1997)；Marshall,NatureBiotechnology15:1249(1997)；国际专利申请WO97/40462,SpectraBiomedical；和Schafer等人，NatureBiotechnology16:3(1998)。在最近因急性冠状动脉综合征(ACS)住院的稳定CHD患者中，达塞曲匹死亡和发病试验(dal-OUTCOMES)是双盲的、随机化的、安慰剂对照的、平行组、多中心研究。进行研究以测试以下假设：在最近患有ACS的患者中，通过经由CETP抑制来升高HDL-C的水平，CETP抑制将会降低复发的心血管事件的风险。合格的患者进入大约4至6周的单盲安慰剂准备阶段，以使得患者稳定并且完成计划的再血管化(revascularization)过程。在准备阶段的末期，以1:1的比率将稳定状态下的合格患者随机化至600mg的达塞曲匹或安慰剂，并进行基于证据的用于ACS的医疗护理。达塞曲匹是胆固醇酯转移蛋白(CETP)的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.确定受试者的蛋白ADCY9基因中多态性位点中的一个或多个处的受试者的基因型的试剂在制备用于鉴定受益于硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]氨基}苯基)酯的受试者的鉴定剂中的用途，其中所述多态性位点包括以下位点中的一个或多个：rs1967309、rs12595857、rs2239310、rs11647828、rs8049452、rs12935810、rs74702385、rs17136707、rs8061182、rs111590482、rs4786454、rs2283497、rs2531967、rs3730119、或rs13337675。/n

【技术特征摘要】
20130327 EP 13161386.11.确定受试者的蛋白ADCY9基因中多态性位点中的一个或多个处的受试者的基因型的试剂在制备用于鉴定受益于硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]氨基}苯基)酯的受试者的鉴定剂中的用途，其中所述多态性位点包括以下位点中的一个或多个：rs1967309、rs12595857、rs2239310、rs11647828、rs8049452、rs12935810、rs74702385、rs17136707、rs8061182、rs111590482、rs4786454、rs2283497、rs2531967、rs3730119、或rs13337675。


2.根据权利要求1所述的用途，其中所述多态性位点包括rs1967309或rs12595857。


3.根据权利要求1所述的用途，其中所述多态性位点包括rs1967309。


4.根据权利要求1所述的用途，其中所述试剂适合用于确定所述受试者的蛋白ADCY9基因中rs1967309处的基因型AA。


5.根据权利要求1至3中任一项所述的用途，其中硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]氨基}苯基)酯为适于施用给所述受试者的形式。


6.根据权利要求1所述的用途，其中受益的受试者患有心血管病症。


7.确定以下位点中的一个或多个处的基因型的试剂在制备用于鉴定对通过硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]氨基}苯基)酯治疗心血管病症时具有提高的响应的受试者的鉴定剂中的用途：rs1967309、rs12595857、rs2239310、rs11647828、rs8049452、rs12935810、rs74702385、rs17136707、rs8061182、rs111590482、rs4786454、rs2283497、rs2531967、rs3730119、rs13337675。


8.根据权利要求6所述的用途，其中所述受试者是哺乳动物并且所述心血管病症选自由下列组成的组：动脉粥样硬化，外周血管疾病，异常脂肪血症，高β脂蛋白血症，低α脂蛋白血症，高胆固醇血症，高甘油三酯血症，绞痛，缺血，卒中，心肌梗死，再灌注损伤，血管成形再狭窄，高血压，以及糖尿病的血管并发症、肥胖症的血管并发症或内毒素血症的血管并发症。


9.根据权利要求6所述的用途，其中所述受试者是哺乳动物并且所述心血管病症是家族性高胆固醇血症或心脏缺血。


10.根据权利要求6所述的用途，其中所述心血管病症选自由下列组成的组：冠状动脉心脏病、冠状动脉疾病、高脂血症、高脂蛋白血症、外周血管疾病、绞痛和缺血。


11.根据权利要求7所述的用途，其中所述位点中的一个是rs1967309或rs12595857。


12.根据权利要求7所述的用途，其中具有提高的响应基因型的受试者具有rs1967309/AA。


13.确定9型腺苷酸环化酶基因(ADCY9)中的遗传标记的试剂在制备用于预测心血管病症患者是否具有增加的受益于利用硫代异丁酸S-(2-{[1-(2-乙基-丁基)-环己烷羰基]氨基}苯基)酯的治疗的可能性的预测剂中的用途，其中9型腺苷酸环化酶基因(ADCY9)中的遗传标记选自rs12595857/GG、rs1967309/AA、rs111590482/AG、r...

【专利技术属性】
技术研发人员：马里皮埃尔·迪贝，埃里克·J·尼泽尔，让克洛德·塔迪夫，鲁基·乌普马纽，
申请(专利权)人：豪夫迈·罗氏有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH