用于治疗阿尔茨海默氏病的药物组合制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗阿尔茨海默氏病的5‑HT

Combination of drugs for Alzheimer's disease

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗阿尔茨海默氏病的药物组合
本专利技术涉及用于治疗阿尔茨海默氏病的5-HT6受体拮抗剂及其药学上可接受的盐，其中治疗进一步包括使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，并且阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因。
技术介绍
痴呆是临床综合征，其特征在于无法通过正常衰老解释的多个认知区缺陷、功能显著下降和无谵妄。此外，神经精神症状通常在首次诊断时已经存在，然后随着疾病的进展随着时间的推移而增加数量和强度。已知载脂蛋白E基因的ε4等位基因(APOE4)是对于阿尔茨海默氏病(AD)最重要的遗传风险因素之一(RosesA.polipoproteinEallelesasriskfactorsinAlzheimer’sdisease.[载脂蛋白E等位基因作为阿尔茨海默氏病中的风险因素.]AnnRevMed.[医学年度评论]1996；47；387-400)。增加的风险被认为与APOE4亚型相关，该亚型显示减少Aβ肽的清除并促进其聚集(HolzmanDM等人，ApolipoproteinEandapolipoproteinEreceptors:normalbiologyandrolesinAlzheimerdisease[载脂蛋白E与载脂蛋白E受体:在阿尔茨海默氏病中的正常生物学与角色].ColdSpringHarbPerspectMed.[冷泉港医学前景].2012；2:a006312)。在AD的治疗中，使用高牛磺酸(tramiprosate)(GABA受体调节剂)作为疾病调节剂的III期项目被报道不能满足AD治疗的主要终点，但是预定亚组分析表明在载脂蛋白E4携带者中具有潜在功效(Abushakra,S.ClinicalBenefitsofTramiprosateinAlzheimer’sdiseaseAreAssociatedwithHigherNumberofAPOE4Alleles:The“APOE4Gene-DoseEffect[高牛磺酸在阿尔茨海默氏病中的临床益处与APOE4等位基因的更高数目相关:“APOE4基因-剂量效应].JPrevAlzDis[阿尔茨海默氏病预防杂志]2016；3(4):219-228)。已有建议使用选择性5-HT6受体拮抗剂治疗认知功能障碍并且是基于若干推理。例如，已经表明选择性5-HT6受体拮抗剂调节胆碱能和谷氨酸能神经元功能。N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺(INN名称艾达鲁吡啶(idalopirdine))是一种当前处于临床开发中的有效且具选择性的5-HT6受体拮抗剂。N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺也已经被披露为LuAE58054。N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺被首次披露于WO02/078693中并且N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺的剂量范围被提出于WO2014/037532中。LancetNeurol:[柳叶刀神经病学]2014；13:141-49(于2014年10月6日在线发表，以下称为LADDER研究)已经报道了一项随机、双盲、安慰剂对照的II期试验。使用添加至稳定的多奈哌齐的艾达鲁吡啶90mg/天(30mgTID)，在中度AD(MMSE12-19)患者中进行LADDER研究。相对于多奈哌齐单一疗法，LADDER研究产生了认知表现的显著改善。随后的III期项目由三个艾达鲁吡啶的24-周研究组成(临床试验政府标识号：NCT01956151；NCT02006641；NCT02006654)，该艾达鲁吡啶(固定剂量的艾达鲁吡啶(10、30和60mgQD))在轻度-中度阿尔茨海默氏病(MMSE12-22)患者中作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的辅助治疗，该III期程序没有复制II期功效结果。Avineuro制药公司(AvineuroPharmaceuticals)正在开发一种口服小分子5-HT6受体拮抗剂AVN-211(CD-008-0173)，用于潜在治疗认知症状和阿尔茨海默氏病。AVN-211是一种3-磺酰基-吡唑并[1,5-a]嘧啶衍生物并且在WO2009/093206中被披露为3-苯磺酰基-5,7-二甲基-2-甲基硫烷基-吡唑并[1,5-a]嘧啶。Axovant科学有限公司(AxovantSciencesLtd)正在开发一种口服小分子5-HT6受体拮抗剂interpirdine(RVT-101/SB-742457，CAS登记号607742-69-8)，用于潜在治疗阿尔茨海默氏病。RVT-101是一种8-哌嗪-1-基喹啉衍生物并且在WO2009/074607中被披露为3-苯基磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉。目前，没有任何治愈和治疗可以延缓或阻止痴呆的进展。需要改善的药物治疗以提高遭受阿尔茨海默氏病症状的患者的生活质量。
技术实现思路
本申请提供了在阿尔茨海默氏病患者亚群组中使用5-HT6受体拮抗剂作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的辅助疗法来治疗阿尔茨海默氏病，其中患者携带一个APOE4等位基因(杂合子)或两个APOE4等位基因(纯合子)，所述疗法包括给予有效剂量的5-HT6受体拮抗剂以改善或增加乙酰胆碱酯酶抑制剂的治疗效果，特别是在认知表现方面的治疗效果。具体实施方式本专利技术的诸位专利技术人出人意料地发现，尽管在轻度-中度阿尔茨海默氏病患者中，相对于多奈哌齐单一疗法，艾达鲁吡啶作为乙酰胆碱酯酶抑制剂的辅助治疗没有导致认知表现的显著改善，但是，在患有轻度-中度阿尔茨海默氏病(MMSE12-22)的APOE4纯合子患者和APOE4杂合子患者中，相对于多奈哌齐单一疗法，艾达鲁吡啶作为多奈哌齐的辅助治疗导致认知表现的显著改善。由于艾达鲁吡啶是具有高特异性的5-HT6受体拮抗剂，并且与其他药理学受体几乎不结合，因此可以合理地推测，所观察到的增强的活性是由于其5-HT6受体拮抗剂活性以及因此5-HT6受体拮抗剂的一般特性。因此，在患有轻度-中度阿尔茨海默氏病的APOE4/4纯合子和APOE4杂合子患者中，预期5-HT6受体拮抗剂(例如AVN-211和RVT-101)也产生增强的治疗反应。本专利技术的一方面涉及一种用于治疗阿尔茨海默氏病的5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，所述治疗进一步包括使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因。本专利技术的实施方案在下文披露本专利技术的实施方案。第一实施方案表示为E1，第二实施方案表示为E2，等等。E1一种5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，其通过改善或增加乙酰胆碱酯酶抑制剂治疗的作用来治疗阿尔茨海默氏病，其中阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因。E2在E1的一个实施方案中，5-HT6受体拮抗剂选自由艾达鲁吡啶、AVN-211和RVT-101组成的组，或所述5-HT6受体拮抗剂的本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种5-HT

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170524 DK PA201700313;20170929 DK PA2017005381.一种5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，用于治疗阿尔茨海默氏病，所述治疗进一步包括使用乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中阿尔茨海默氏病患者携带一个或两个ApoE4等位基因。


2.根据权利要求1所述用途的5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，其中该5-HT6受体拮抗剂选自由N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺、3-苯磺酰基-5,7-二甲基-2-甲基硫烷基-吡唑并[1,5-a]嘧啶和3-苯基磺酰基-8-哌嗪-1-基-喹啉组成的组，或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1所述用途的5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，其中该5-HT6受体拮抗剂是N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺的药学上可接受的盐。


4.根据权利要求1所述用途的5-HT6受体拮抗剂或其药学上可接受的盐，其中该5-HT6受体拮抗剂是N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)-苄胺的盐酸盐。


5.根据权利要求1所述用途的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂选自由多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏组成的组，或其药学上可接受的盐。


6.根据权利要求1所述用途的乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中该乙酰胆碱酯酶抑制剂是多奈哌齐的盐酸盐。


7.根据权利要求1所述用途的5-HT6受体拮抗剂和乙酰胆碱酯酶抑制剂，其中该5-HT6受体拮抗剂是N-(2-(6-氟-1H-吲哚-3-基)-乙基)-3-(2,2,3,3-四氟丙氧基)...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·温德菲尔德，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：丹麦;DK