【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】涉及布新洛尔治疗心房颤动的方法和组合物相关申请的交叉引用本申请要求2018年5月25日提交的美国临时申请第62/676788号和2019年4月26日提交的美国临时申请第62/839531号的优先权，其全部内容并入本文而无需免责声明。
技术介绍
1.
本公开一般地涉及分子生物学和医学领域。特别地，其关于涉及通过β-阻滞剂/血管扩张剂治疗或预防心律失常的方法和组合物。更具体地，本专利技术涉及用于治疗和预防心脏病症，包括心力衰竭中的心房颤动(AF)的涉及布新洛尔的方法和组合物。2.相关技术说明心房颤动(AF)是一种常见且严重的医学问题，其与高发病率和死亡率相关，尤其是对于具有心力衰竭(HF)的患者(89)。AF的发展与心血管不良后果的风险增加相关，当HF患者发生AF时，这些不良反应会加剧(90、2)。AF和HF通常并存并具有共同的危险因素，并且病理生理学重叠(2)。因此，存在最大程度地减少HF患者中AF的发生的强有力的理由。抗心律失常药物可以减轻AF负担，但具有许多副作用，包括致心律失常，并且HF患者禁用许...
【技术保护点】
1.一种治疗心房颤动、预防心房颤动、延缓心房颤动发作或降低心房颤动风险的方法，所述方法包括向患者施用有效量的布新洛尔，其中所述患者：/n(a)已被测试并被发现左心室射血分数为至少0.40；和/n(b)已被基因分型并被发现对于β
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20180525 US 62/676,788;20190426 US 62/839,5311.一种治疗心房颤动、预防心房颤动、延缓心房颤动发作或降低心房颤动风险的方法，所述方法包括向患者施用有效量的布新洛尔，其中所述患者：
(a)已被测试并被发现左心室射血分数为至少0.40；和
(b)已被基因分型并被发现对于β1AR基因中的Arg389是纯合的。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述心房颤动是新发性心房颤动。
3.根据权利要求1或2所述的方法，其中所述心房颤动是复发性心房颤动。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述患者已被测试并被发现左心室射血分数为至少0.45、至少0.50、至少0.55或至少0.60。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中在施用前少于12个月进行对于左心室射血分数的测试。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中所述患者还被诊断患有心力衰竭。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述患者在施用前少于12年被最初诊断患有心力衰竭。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述患者还被诊断患有心房颤动。
9.根据权利要求8所述的方法，其中所述患者在施用前少于12年被最初诊断患有心房颤动。
10.根据权利要求8或9所述的方法，其中所述患者在被最初诊断患有心力衰竭之前或之后少于2年被最初诊断患有心房颤动。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述患者还被测试并被发现在施用时或在施用前不超过1天处于窦性心律。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述患者每天被施用约12.5mg至200mg的布新洛尔。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述患者每天被施用约0.15mg/kg至5mg/kg的布新洛尔。
14.一种治疗患者的心房颤动、预防患者的心房颤动或延缓患者的心房颤动发作的方法，所述方法包括：
(a)获得显示患者的左心室射血分数为至少0.40的测试结果；和
(b)在步骤(a)之后，向患者施用有效量的布新洛尔。
15.根据权利要求14所述的方法，其中在步骤(b)的施用之前，所述患者还被基因分型并被发现对于β1AR基因中的Arg389是纯合的。
16.一种治疗心房颤动、预防心房颤动或延缓心房颤动发作的方法，所述方法包括在确定患者：
(a)左心室射血分数为至少0.40；和
(b)对于β1AR基因中的Arg389是纯合的之后向所述患者施用有效量的布新洛尔。
17.一种治疗心力衰竭的方法，所述方法包括向患者施用有效量的布新洛尔，其中所述患者：
(a)已被测试并被发现左心室射血分数为至少0.40；和
(b)已被基因分型并被发现对于β1AR基因中的Arg389是纯合的。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述患者在施用前少于12年还被最初诊断患有心力衰竭。
19.根据权利要求17或18所述的方法，其中所述患者在施用前少于12年和在被最初诊断患有心力衰竭之前或之后少于2年还被最初诊断患有心房颤动。
20.一种治疗心房扑动、预防心房扑动或延缓复发性心房扑动或新发性心房扑动的发作的方法，所述方法包括向患者施用有效量的布新洛尔，其中所述患者：
(a)已被测试并被发现左心室射血分数为至少0.40；和
(b)已被基因分型并被发现对于β1AR基因中的Arg389是纯合的。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述患者在施用前少于12年还被最初诊断患有心力衰竭。
22.根据权利要求20或21所述的方法，其中所述患者在施用前少于12年和在被最初诊断患有心力衰竭之前或之后少于2年还被最初诊断患有心房颤动。
23.一种治疗心律失常、预防心律失常或延缓复发性心律失常或新发性心律失常的发作的方法，所述方法包括向患者施用有效量的布新洛尔，其中所述患者：
(a)已被测试并被发现左心室射血分数为至少0.40；和
(b)已被基因分型并被发现对于β1AR基因中的Arg389是纯合的。
24.根据权利要求23所述的方法，其中所述患者在施用前少于12年还被最初诊断患有心力衰竭。
25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述患者在施用前少于12年和在被最初诊断患有心力衰竭之前或之后少于2年还被最初诊断患有心房颤动。
26.一种维持正常窦性心律的方法，所述方法包括向患者施用有效量的布新洛尔，其中所述患者：
(a)已被测试并被发现左心室射血分数为至少0.40；和
(b)已被基因分型并被发现对于β1AR基因中的Arg389是纯合的。
27.一种维持正常窦性心律的方法，所述方法包括向患者施用有效量的布新洛尔，其中所述患者：
(a)已被诊断患有心力衰竭；
(b)已被诊断患有症状性心房颤动或心房扑动；
(c)已被测试并被发现左心室射血分数为大于或等于0.40且小于0.50；
(d)在施用时处于窦性心律；和
(e)已被基因分型并被发现对于β1AR基因中的Arg389是纯合的。
28.一种治疗心脏病、预防心脏病、延缓心脏病发作或降低心脏病风险的方法，所述方法包括向患者施用有效量的布新洛尔，其中所述患者：
(a)已被诊断患有心力衰竭；
(b)已被测试并被发现左心室射血分数为至少0.40；和
(c)已被基因分型并被发现对于β1AR基因中的Arg389是纯合的。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述心脏病是心力衰竭或新发性、复发性或持续性心房颤动、心房扑动、心动过速或心律失常。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中所述患者已被测试并被发现左心室射血分数为至少0.45、至少0.50、至少0.55或至少0.60。
31.根据权利要求28至30中任一项所述的方法，其中所述患者在施用前少于12年被最初诊断患有心力衰竭。
32.根据权利要求28至31中任一项所述的方法，其中所述患者在施用前少于12年最初发展为心力衰竭。
33.根据权利要求28至32中任一项所述的方法，其中在施用前少于12个月进行对于左心室射血分数的测试。
34.根据权利要求28至33中任一项所述的方法，其中所述患者还被诊断患有心房颤动。
35.根据权利要求34所述的方法，其中所述患者在施用前少于12年被最初诊断患有心房颤动。
36.根据权利要求34或35所述的方法，其中所述患者在被最初诊断患有心力衰竭之前或之后少于2年被最初诊断患有心房颤动。
37.根据权利要求34至36中任一项所述的方法，其中所述患者在施用前少于12年最初发展为心房颤动。
38.根据权利要求28至37中任一项所述的方法，其中所述患者在施用时处于窦性心律。
39.根据权利要求28至38中任一项所述的方法，其中所述患者每天被施用约12.5mg至200mg的布新洛尔。
40.根据权利要求28至39中任一项所述的方法，其中所述患者每天被施用约0.15mg/kg至5mg/kg的布新洛尔。
41.一种治疗心脏病、预防心脏病、延缓心脏病发作或降低心脏病风险的方法，所述方法包括在确定患者：
(a)具有心力衰竭；
(b)左心室射血分数为至少0.40；和
(c)已被基因分型并被发现对于β1AR基因中的Arg389是纯合的之后向所述患者施用有效量的布新洛尔。
42.一种治疗患者的心脏病、预防患者的心脏病、延缓患者的心脏病发作或降低患者的心脏病风险的方法，所述方法包括：
(a)获得显示患者具有左心室射血分数为至少0.40的心力衰竭的测试结果；和
(b)在步骤(a)之后，向患者施用有效量的布新洛尔。
43.根据权利要求42所述的方法，其还包括在步骤(b)的施用之前获得显示患者对于β1AR基因中的Arg389是纯合的测试结果。
44.一种治疗心脏病、预防心脏病、延缓心脏病发作或降低心脏病风险的方法，所述方法包括向患者施用有效量的布新洛尔，其中所述患者已被测试并被发现左心室射血分数为至少0.40。
45.根据权利要求44所述的方法，其中所述心脏病是心力衰竭或新发性、复发性或持续性心房颤动、心房扑动、心动过速或心律失常。
46.根据权利要求44或45所述的方法，其中所述患者还被基因分型并被发现对于β1AR基因中的Arg389是纯合的。
47.根据权利要求44至46中任一项所述的方法，其中所述患者还被诊断患有心力衰竭。
48.根据权利要求44至47中任一项所述的方法，其中所述患者还被诊断患有心房颤动。
49.根据权利要求48所述的方法，其中所述患者在被最初诊断患有心力衰竭之前或之后少于2年被最初诊断患有心房颤动。
50.根据权利要求48或49所述的方法，其中所述患者在施用前少于12年被最初诊断患有心房颤动，且在施用前少于12年被最初诊断患有心力衰竭。
51.一种预防患者的心房颤动或延缓患者的心房颤动的发作的方法，所述方法包括向患者施用有效量的布新洛尔，其中所述患者：
(a)在施用前少于12年已被最初诊断患有心力衰竭；
(b)在施用前少于12年已被最初诊断患有心房颤动；
(c)在施用前的12个月内已被测试并被发现左心室射血分数小于0.50；和
(d)已被基因分型并被发现对于β1AR基因中的Arg389是纯合的。
52.根据权利要求51所述的方法，其中所述左心室射血分数等于或大于0.40且小于0.50。
53.根据权利要求51或52所述的方法，其中所述患者在被最初诊断患有心力衰竭之前少于2年被最初诊断患有心房颤动。
54.根据权利要求53所述的方法，其中所述患者在被诊断患有心力衰竭之前被诊断患有心房颤动。
55.根据权利要求51至54中任一项所述的方法，其中所述患者在施用时处于窦性心律。
56.根据权利要求51至55中任一项所述的方法，其中在施用之前，所述患者还被诊断为具有持续性心房颤动或阵发性心房颤动的症状或具有持续性心房颤动或阵发性心房颤动的症状。
57.根据权利要求56所述的方法，其中通过心电图、心电图贴片、经电话传输监护仪或植入装置来记录心房颤动。
58.根据权利要求56或57所述的方法，其中所述心房颤动引起新的症状或恶化的症状。
59.根据权利要求51至58中任一项所述的方法，其中心力衰竭诊断基于以下标志或症状中的一种或多于一种：呼吸急促、易疲劳性、阵发性夜间呼吸困难、端坐呼吸和容量超负荷。
60.根据权利要求51至59中任一项所述的方法，其中所述患者还被测试并被发现具有以下中的至少一项：
(a)B型利尿钠肽的血液浓度为至少100pg/ml；
(b)N末端B型利尿钠肽前体的血液浓度为至少125pg/ml，其中所述患者为75岁或小于75岁；或
(c)N末端B型利尿钠肽前体的血液浓度为至少400pg/ml，其中所述患者大于75岁；
或其中所述患者已因心力衰竭而住院。
61.根据权利要求60所述的方法，其中B型利尿钠肽的血液浓度为至少490pg/ml或N末端B型利尿钠肽前体的血液浓度为至少3460pg/ml，并且其中所述患者为任意年龄。
62.根据权利要求60或61所述的方法，其中患者目前未服用沙库巴曲和缬沙坦的组合，或在患者中测试B型利尿钠肽或N末端B型利尿钠肽前体的血液浓度时的1个月内，患者未曾服用沙库巴曲和缬沙坦的组合。
63.根据权利要求51至62中任一项所述的方法，其中在施用时，所述患者的静息心率低于120bpm。
64.根据权利要求51至63中任一项所述的方法，其中在施用时，所述患者的收缩压为90mmHg至150mmHg。
65.根据权利要求51至64中任一项所述的方法，其还包括进行心脏电复律以使所述患者在施用之前具有窦性心律。
66.根据权利要求51至65中任一项所述的方法，其中所述患者正在服用规定的抗凝剂。
67.根据权利要求51至66中任一项所述的方法，其中所述患者每天被施用约12.5mg至200mg的布新洛尔。
68.根据权利要求51至67中任一项所述的方法，其中所述患者每天被施用约0.15mg/kg至5mg/kg的布新洛尔。
69.一种治疗患者的心脏病、预防患者的心脏病、延缓患者的心脏病发作或降低患者的心脏病风险的方法，所述方法包括向患者施用有效量的布新洛尔，其中所述患者：
(a)在施用前少于12年已被最初诊断患有心力衰竭；
(b)在施用前少于12年和在被诊断患有心力衰竭前少于2年已被最初诊断患有心房颤动；
(c)已被测试并被发现左心室射血分数为等于或大于0.40且小于0.50；
(d)处于窦性心律；和
(e)已被基因分型并被发现对于β1AR基因中的Arg389是纯合的。
70.根据权利要求69所述的方法，其中所述心脏病是心力衰竭或新发性、复发性心房颤动、心房扑动、心动过速或心律失常。
71.一种治疗患者的心脏病、预防患者的心脏病、延缓患者的心脏病发作或降低患者的心脏病风险的方法，所述方法包括在确定患者：
(a)在施用前少于12年被最初诊断患有心力衰竭；
(b)在施用前少于12年和在被诊断患有心力衰竭前少于2年被最初诊断患有症状性心房颤动；
(c)在施用前12个月内左心室射血分数为等于或大于0.40且小于0.50；
(d)处于窦性心律；和
(e)对于β1AR基因中的Arg389是纯合的之后向所述患者施用有效量的布新洛尔。
72.根据权利要求71所述的方法，其中所述心脏病是心力衰竭或新发性、复发性心房颤动、心房扑动、心动过速或心律失常。
73.一种治疗患者的心脏病、预防患者的心脏病、延缓患者的心脏病发作或降低患者的心脏病风险的方法，所述方法包括向患者施用有效量的布新洛尔，其中所述患者：
(a)在施用前少于12年已被最初诊断患有心力衰竭；
(b)在施用前少于12年和在被诊断患有心力衰竭前少于2年被最初诊断患有心房颤动；
(c)已被测试并被发现左心室射血分数为等于或大于0.40、0.45或0.50；
(d)处于窦性心律；和
(e)已被基因分型并被发现对于β1AR基因中的Arg389是纯合的。
74.根据权利要求71所述的方法，其中所述心脏病是心力衰竭、心房颤动、心房扑动、复发性心房颤动、复发性心房扑动或新发性心房扑动。
75.一种降低患者发展心房颤动的风险的方法，所述方法包括向患者施用有效量的布新洛尔，其中所述患者：
(a)已被测试并被发现左心室射血分数为至少0.40；和
(b)已被基因分型并被发现对于β1AR基因中的Arg389是纯合的。
76.一种用布新洛尔治疗心力衰竭中的心房颤动的方法，所述方法包括向患者施用包含布新洛尔的组合物，其中在施用包含布新洛尔的组合物前，对于至少一个等位基因中的至少一种CYP2D6多态性，所述患者已被基因分型，其中所述患者也已被测试并确定为对于β1AR基因中的Arg389是纯合的。
77.根据权利要求76所述的方法，其中所述患者已被或目前被诊断具有心房颤动的症状或具有心房颤动的症状。
78.根据权利要求77所述的方法，其中所述患者在被施用布新洛尔之前或在被诊断患有心力衰竭之前不超过30天已被诊断患有心房颤动。
79.根据权利要求76所述的方法，其中所述患者具有降低的LVEF，其中所述LVEF为0.40或低于0.40或为0.41至0.49。
80.根据权利要求76至79中任一项所述的方法，其中对于两个CYP2D6等位基因，已将所述患者基因分型。
81.根据权利要求76至79中任一项所述的方法，其中对于以下CYP2D6基因型：*1、*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8、*9、*10、*11、*15、*17、*29、*35或*41中的一种或多于一种，已将所述患者基因分型。
82.根据权利要求81所述的方法，其中对于以下CYP2D6基因型：*1、*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8、*9、*10、*11、*15、*17、*29、*35或*41中的五种或多于五种，已将所述患者基因分型。
83.根据权利要求82所述的方法，其中对于以下CYP2D6基因型：*1、*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8、*9、*10、*11、*15、*17、*29、*35或*41中的全部，已将所述患者基因分型。
84.根据权利要求76至83中任一项所述的方法，其中对于CYP2D6重复基因将所述患者基因分型。
85.根据权利要求76至84中任一项所述的方法，其中基于CYP2D6基因分型确定所述患者为强代谢者。
86.根据权利要求85所述的方法，其中所述患者一天被施用约12.5mg至200mg的布新洛尔。
87.根据权利要求85或86所述的方法，其中所述患者每天被施用约0.15mg/kg至2.5mg/kg的布新洛尔。
88.根据权利要求76至84中任一项所述的方法，其中基于CYP2D6基因分型确定所述患者为超快代谢者。
89.根据权利要求88所述的方法，其中所述患者一天被施用约12.5mg至200mg或多于200mg的布新洛尔。
90.根据权利要求88或89所述的方法，其中所述患者每天被施用约0.15mg/kg至2.5mg/kg的布新洛尔。
91.根据权利要求76至84中任一项所述的方法，其中基于CYP2D6基因分型确定所述患者为中等代谢者。
92.根据权利要求91所述的方法，其中所述患者一天被施用约12.5mg至200mg的布新洛尔。
93.根据权利要求91或92所述的方法，其中所述患者每天被施用约0.15mg/kg至2.5mg/kg的布新洛尔。
94.根据权利要求91或92所述的方法，其中以mg/天或mg/kg/天为基准，向所述患者施用的布新洛尔剂量小于向超快代谢者或强代谢者施用的剂量。
95.根据权利要求76至84中任一项所述的方法，其中基于CYP2D6基因分型确定所述患者为弱代谢者。
96.根据权利要求95所述的方法，其中所述患者一天被施用约12.5mg至200mg的布新洛尔。
97.根据权利要求95或96所述的方法，其中所述患者每天被施用约0.15mg/kg至2.5mg/kg的布新洛尔。
98.根据权利要求95或96所述的方法，其中以mg/天或mg/kg/天为基准，向所述患者施用的布新洛尔剂量小于向超快代谢者或强代谢者或中等代谢者施用的剂量。
99.根据权利要求76至88中任一项所述的方法，其中所述患者已被基因分型为在一个或两个CYP2D6等位基因中不具有以下CYP2D6基因型中的任一个：*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8、*9、*10、*11、*15、*17、*29、*35和*41。
100.根据权利要求76至88中任一项所述的方法，其中对于CYP2D6的一个或两个等位基因中的*1，已将所述患者基因分型。
101.根据权利要求99或100所述的方法，其中对于CYP2D6重复基因，已将所述患者基因分型。
102.根据权利要求100或101所述的方法，其中基于一个或两个CYP2D6等位基因和/或CYP2D6重复基因中的基因型*1，所述患者被确定为强代谢者。
103.根据权利要求100或101所述的方法，其中基于两个CYP2D6等位基因和CYP2D6重复基因中的基因型*1，所述患者被确定为超快代谢者。
104.根据权利要求102或103所述的方法，其中所述患者一天被施用约12.5mg至200mg的布新洛尔。
105.根据权利要求102或103所述的方法，其中所述患者每天被施用约0.15mg/kg至2.5mg/kg的布新洛尔。
106.根据权利要求76至88中任一项所述的方法，其中对于CYP2D6的一个或两个等位基因中的*2，已将所述患者基因分型。
107.根据权利要求106所述的方法，其中对于CYP2D6重复基因，已将所述患者基因分型。
108.根据权利要求106或107所述的方法，其中基于一个或两个CYP2D6等位基因和/或CYP2D6重复基因中的基因型*2，所述患者被确定为强代谢者。
技术研发人员：迈克尔·布里斯托，克里斯托弗·迪夫东，
申请(专利权)人：ARCA生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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