一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种阿地溴铵关键中间体3‑苯氧基溴丙烷（式I）的制备方法。该方法以苯酚和卤代丙醇为原料，在碱性条件下发生亲核取代反应生成3‑苯氧基丙醇，然后与磺酸酯化试剂反应生成3‑苯氧基丙醇的活性酯，该酯精制后与碱金属的溴化物反应生成3‑苯氧基溴丙烷。本发明专利技术提供的的制备方法所用原料廉价易得，操作简单，反应条件温和，无苛刻反应条件，所得产品收率和纯度均很高，适合工业化生产。

A preparation method of high purity 3-phenoxybromopropane

【技术实现步骤摘要】
一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法
本专利技术属于药物合成
，具体涉及一种阿地溴铵中间体3-苯氧基溴丙烷的制备方法。
技术介绍
阿地溴铵(aclidiniumbromide)，化学名为(3R)-(2-羟基-2,2-二(噻吩-2-基)乙酰氧基)-1-(3-苯氧丙基)-1-氮杂双环[2,2,2]辛烷溴化物，是由西班牙Almirall制药公司和美国Forest实验室共同研发的长效M3胆碱受体拮抗剂。该药于2012年7月获美国FDA批准上市，商品名为TudorzaPressair，剂型为粉末吸入剂，用于长期治疗慢性阻塞性肺病(COPD)引起的支气管痉挛(如慢性支气管炎和肺气肿)。阿地溴铵的合成工艺文献报道较多，但工艺的最后一步均是关键中间体化合物I和化合物VI的对接，因此化合物I的质量对阿地溴铵的质量影响很大。此外，3-苯氧基溴丙烷在抗肿瘤、抗菌等药物的研发中也有广泛的应用。因此，对3-苯氧基溴丙烷的制备方法进行研究具有重要的市场价值和应用价值。现有文献报道，3-苯氧基溴丙烷的合成方法主要有两种，方法一：苯酚和1,3-二溴丙烷直接反应制得粗产品，粗产品需要通过减压蒸馏的方法进行纯化。该方法副反应多，产品纯度低，而且3-苯氧基溴丙烷的沸点为262℃，采用高温减压蒸馏的方法对产品进行纯化，会进一步破坏产品，导致产品收率和纯度都不高。方法二：苯酚与3-溴丙醇反应生成3-苯氧基丙醇，然后在三苯基膦的作用下与四溴化碳反应制得粗产品。该方法用到毒性较大的四溴化碳，且需要无水条件，粗产品同样要用柱层析或者减压蒸馏的方法进行纯化。现有合成方法中，工艺中间体和产品都是油状物，无法采用结晶的办法进行纯化，必须通过柱层析或减压蒸馏的方法纯化，操作复杂，产品纯度和收率也不高，均不适合工业化生产。
技术实现思路
为了解决现有3-苯氧基溴丙烷的制备技术中存在的操作繁琐、试剂毒性大、反应条件苛刻、纯化困难、产品纯度低、不适合工业化生产等缺点，本专利技术提供了一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法。本方法采用廉价的苯酚和卤代丙醇为原料，经过取代反应和酯化反应得到式II化合物，式II化合物是固体，可以通过溶剂重结晶的方法进行精制，精制后的式II化合物与碱金属的溴化物反应制得3-苯氧基溴丙烷，产品纯度可高达99.5％以上，避免了文献方法中柱层析和减压蒸馏等操作繁琐的纯化过程。本专利技术提供的制备方法所用原料廉价易得、反应条件温和、操作简单、收率较高，产品纯度达99.5％以上，适合工业化生产。具体而言，其包括如下步骤：(1)将式V化合物和式IV化合物溶于有机溶剂中，在无机碱存在下30-100℃反应，待式V化合物反应完全后，冷却至室温；减压过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯溶解，然后用碱液洗、水洗至中性，乙酸乙酯层干燥后减压浓缩得到式III化合物；(2)将式III化合物、缚酸剂、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和磺酸酯化试剂加入到有机溶剂中，0～80℃反应，待式III化合物反应完全后，反应液室温下依次用酸的水溶液、蒸馏水洗，反应液干燥后减压浓缩，得到式II化合物粗品；(3)式II化合物粗品在-10～50℃下，采用短链醚类溶剂进行精制，得到白色固体，即式II化合物精制品；(4)将式II精制品溶于极性非质子性溶剂中，加入碱金属溴化物，30-100℃反应，待式II化合物反应完全后，减压回收溶剂；向残余物中加入有机溶剂，然后用水洗，有机相干燥后减压浓缩，得到式I化合物。作为优选的方案，本专利技术方法步骤(1)所述的式IV化合物选自3-氯丙醇和3-溴丙醇中的一种或两种，优选3-溴丙醇；优选地，本专利技术方法步骤(1)中所述的有机溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，优选乙腈；进一步地，本专利技术方法步骤(1)中所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸钾和碳酸钠；所述的碱液选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾水溶液中的一种或多种，优选氢氧化钠水溶液；作为优选的方案，本专利技术方法步骤(2)中所述的有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷，1,2-二氯乙烷，1,1,-二氯乙烷中的一种或多种；优选地，本专利技术方法步骤(2)中所述的磺酸酯化试剂选自甲磺酰氯、甲磺酸酐、苯甲磺酰氯、苯甲磺酸酐、对甲苯磺酰氯、对甲苯磺酸酐中的一种或多种，优选对甲苯磺酰氯；进一步地，本专利技术方法步骤(2)中所述的缚酸剂选自三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、吡啶中的一种或多种；所述的酸选自柠檬酸、苹果酸、乙酸、盐酸、磷酸中的一种或多种；作为优选的方案，本专利技术方法步骤(3)中所述的短链醚类溶剂选自乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的一种或多种，优选异丙醚；所述的式II化合物粗品与醚类溶剂的质量体积比为1:1～1:20，优选1:4；进一步地，本专利技术方法步骤(4)中所述的碱金属溴化物选自溴化锂、溴化钠、溴化钾中的一种或多种，优选溴化锂；优选地，本专利技术方法步骤(4)中所述的极性非质子性溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，优选丙酮；所述的有机溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、石油醚、正己烷、正庚烷中的一种或多种。附图说明图1是3-苯氧基对甲苯磺酸丙酯的核磁共振氢谱图。图2是3-苯氧基溴丙烷的核磁共振氢谱图。具体实施方式实施例13-苯氧基丙醇的制备依次将乙腈(376mL)、苯酚(47.0g，0.50mol)、碳酸钾(75.9g，0.55mol)和3-氯丙醇(52.0g，0.55mol)加入到反应中，搅拌下，加热至回流反应12h；将反应液降温至室温，减压过滤，滤液减压回收溶剂；向残余物中加入乙酸乙酯(400mL)搅拌溶解，5％氢氧化钠水溶液洗，然后水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥后，减压回收乙酸乙酯，得到油状物49.7g，收率65.4％；HPLC纯度98.8％。实施例23-苯氧基丙醇的制备依次将乙腈(376mL)、苯酚(47.0g，0.50mol)、碳酸钾(75.9g，0.55mol)和3-溴丙醇(76.5g，0.55mol)加入到反应中，搅拌下，加热至65～70℃反应9h；将反应液降温至室温，减压过滤，滤液减压回收溶剂；向残余物中加入乙酸乙酯(400mL)搅拌溶解，5％氢氧化钠水溶液洗，然后水洗至中性，有机相用无水硫酸钠干燥后过滤，滤液减压回收乙酸乙酯，得到油状物71.5g，收率94.1％；HPLC纯度98.6％。实施例33-苯氧基丙醇的制备依次将丙酮(376mL)、苯酚(47.0g，0.50mol)、碳酸钾(75.9g，0.55mol)和3-溴丙醇(76.5g，0.55mol)加入到反应中，搅拌下，回流反应12h；将反应液降温至室温，减压过滤，滤液减压回收溶剂；向残余物中加入乙酸乙酯(400mL)搅拌溶解，5％氢氧化钠水本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法，包括如下步骤：/n(1)将式V化合物和式IV化合物溶于有机溶剂中，在无机碱存在下30-100℃反应，待式V化合物反应完全后，冷却至室温；减压过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯溶解，然后用碱液洗、水洗至中性，乙酸乙酯层干燥后减压浓缩得到式III化合物；/n(2)将式III化合物、缚酸剂、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和磺酸酯化试剂加入到有机溶剂中，0～80℃反应，待式III化合物反应完全后，反应液室温下依次用酸的水溶液、蒸馏水洗，反应液干燥后减压浓缩，得到式II化合物粗品；/n(3)式II化合物粗品在-10～50℃下，采用短链醚类溶剂进行精制，得到白色固体，即式II化合物精制品；/n(4)将式II化合物精制品溶于极性非质子性溶剂中，加入碱金属溴化物，30-100℃反应，待式II化合物反应完全后，减压回收溶剂；向残余物中加入有机溶剂，然后用水洗，有机相干燥后减压浓缩，得到式I化合物。/n反应路线如下：/n

【技术特征摘要】
1.一种高纯度3-苯氧基溴丙烷的制备方法，包括如下步骤：
(1)将式V化合物和式IV化合物溶于有机溶剂中，在无机碱存在下30-100℃反应，待式V化合物反应完全后，冷却至室温；减压过滤除去不溶物，滤液减压浓缩，浓缩物用乙酸乙酯溶解，然后用碱液洗、水洗至中性，乙酸乙酯层干燥后减压浓缩得到式III化合物；
(2)将式III化合物、缚酸剂、4-二甲氨基吡啶(DMAP)和磺酸酯化试剂加入到有机溶剂中，0～80℃反应，待式III化合物反应完全后，反应液室温下依次用酸的水溶液、蒸馏水洗，反应液干燥后减压浓缩，得到式II化合物粗品；
(3)式II化合物粗品在-10～50℃下，采用短链醚类溶剂进行精制，得到白色固体，即式II化合物精制品；
(4)将式II化合物精制品溶于极性非质子性溶剂中，加入碱金属溴化物，30-100℃反应，待式II化合物反应完全后，减压回收溶剂；向残余物中加入有机溶剂，然后用水洗，有机相干燥后减压浓缩，得到式I化合物。
反应路线如下：





2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的式IV化合物选自3-氯丙醇和3-溴丙醇中的一种或两种，优选3-溴丙醇。


3.根据权利要求1-2所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的有机溶剂选自丙酮、丁酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜中的一种或多种，优选乙腈。


4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其特征在于：步骤(1)中所述的无机碱选自碳酸钾、碳酸钠、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，优选碳酸钾和碳酸钠...

【专利技术属性】
技术研发人员：张宁，孔祥雨，张宗磊，付丙月，杨利，段崇刚，孙晋瑞，邓玉晓，赵思太，任业明，刘文涛，崔新强，马新成，冯光玲，
申请(专利权)人：山东省药学科学院，
类型：发明
国别省市：山东;37