吲哚衍生物及其用途制造技术

本披露提供了一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，以及其用于激活生长因子途径，促进伤口愈合，促进组织修复和治疗听力损失、骨骼肌损失、器官退化、组织损伤、神经变性和肌肉萎缩的治疗用途。本披露进一步提供了药物组合物和组合。本披露还涉及此类化合物用于研究或其他非治疗目的的用途。

Indole derivatives and their applications

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】吲哚衍生物及其用途
本披露提供了吲哚化合物及其作为生长因子途径激活剂的用途。
技术介绍
生长因子是信号传导分子，所述信号传导分子与它们的引发信号传导级联的同源细胞表面受体结合，所述信号传导级联刺激多种细胞过程，包括生长、代谢、存活、迁移和分化。关键的生长因子信号传导途径之一是PI3K(磷酸肌醇3激酶)/Akt/mTOR(雷帕霉素的机理靶标)途径。Akt(也称为蛋白激酶B，PKB)是通过将多个细胞靶标磷酸化来介导生长因子信号传导的丝氨酸/苏氨酸激酶。(ManningBD,CantleyLC.AKT/PKBsignaling:navigatingdownstream[AKT/PKB信号传导：下游操纵].Cell[细胞].2007年6月29日；129(7):1261-74。)受损的生长因子信号传导可能导致各种疾病状况，包括骨骼肌损失、听力损失、许多器官系统退化和伤口愈合延迟。(RüeggMA,GlassDJ.Molecularmechanismsandtreatmentoptionsformusclewastingdiseases[肌肉虚耗疾本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170728 US 62/538,4281.一种式(I)的化合物或其药学上可接受的盐：



其中：
L是不存在、O、S、NHCO或CONH；
X是CH或N；
R1是H、C1-4烷基、C1-4卤代烷基、或3-6元环烷基；
R2是H、-OH、卤基、-CN、硝基、C1-4烷氧基、C1-4烷基、C1-4烷氧基-C1-4烷基、C1-4卤代烷基、C1-4羟烷基、任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂环基、-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的6或10元芳基)、或-(CH2)n-(任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-10元杂芳基)；
R3是H、卤基、-OH、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C1-4卤代烷基或C1-4卤代烷氧基；
R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的5-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基(＝O)、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的；
R5和R6各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4羟烷基、-CO-C1-4烷基和-(4-10元杂环基)-C1-4烷基；或者R5和R6连同它们所附接的氮原子一起形成任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-7元杂环基；并且
n是0或1。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
L是不存在、O、S、NHCO或CONH；
R4是取代的C2-4炔基、取代或未取代的5-10元杂环基、取代或未取代的5-10元杂芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-芳基、取代或未取代的5-10元稠合杂环基-杂芳基、或取代或未取代的6或10元芳基，其中当R4是取代的时，R4是被1-3个独立地选自卤基、-OH、氧代基(＝O)、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基的取代基取代的；
R5和R6各自独立地选自H、C1-4烷基、C1-4羟烷基、-CO-C1-4烷基和-(4-10元杂环基)-C1-4烷基；或者R5和R6连同它们所附接的氮原子一起形成任选地被1-3个C1-4烷基取代的5-7元杂环基。


3.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L不存在。


4.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，L是CH2或NH。


5.根据权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R1是C1-4烷基。


6.根据权利要求1或5所述的化合物，其中，所述化合物具有式(I-B)：



或其药学上可接受的盐。


7.根据权利要求1-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：


R7每次出现时独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基；并且m是0、1、2或3。


8.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：








9.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：





10.根据前述权利要求中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4是


11.根据权利要求1和3-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：


并且R7每次出现时独立地选自卤基、-OH、氧代基、-CN、硝基、C1-4烷基、-C1-4烷基-(3-6元环烷基)、C1-4烷氧基、-SO2-C1-4烷基、-C1-4烷基-SO2-C1-4烷基、-SO2-C1-4羟烷基、-SO2-C1-4烷基-NR5R6、-NHSO2-C1-4烷基、C1-4羟烷基、-SO2NR5R6、-CO-C1-4羟烷基、-CONR5R6、-CO-C1-4烷基-NR5R6、-CO-NH-C1-4烷基-NR5R6、-NR5R6、-C1-4烷基-NR5R6和-CO-C1-4烷基；并且m是0、1、2或3。


12.根据权利要求1和3-6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R4选自由以下组成的组：






13.根据权利要求1和3-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自由以下组成的组：H、CH3、


14.根据权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2选自由以下组成的组：H、


15.根据权利要求1-14中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R2是H。


16.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，所述化合物选自由以下组成的组：
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(3,6-二氢-2H-吡喃-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-乙酰基-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-氰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1,2,5,6-四氢吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(4-甲基-3,4-二氢-2H-吡啶并[3,2-b][1,4]噁嗪-7-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(2-甲基-2H-吲唑-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-((4-甲基哌嗪-1-基)磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((3'-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-(N,N-二甲基氨磺酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1H-吲唑-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((3'-氟-4'-羟基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1H-吲唑-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(异喹啉-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((3'-氨磺酰基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1H-吲哚-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(6-(二甲基氨基)吡啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(2-甲氧基吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-氧代基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-氨基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-氟-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(2-甲氧基嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(2-氨基嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-甲氧基-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(2-氧代基吲哚啉-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-(羟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(甲基磺酰胺基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-(氨基甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-((4'-(二甲基氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(2-(二甲基氨基)嘧啶-5-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-(吗啉代甲基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-((4'-((2-吗啉代乙基)氨基甲酰基)-[1,1'-联苯]-4-基)甲基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(S)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
(R)-5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基吡咯烷-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(哌啶-3-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
5-甲基-1-(1-(4-(1-(甲基磺酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(2-羟基乙酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(环丙基甲基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(二甲基甘氨酰基)-1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(3-氨基丙基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酰胺；
1-(1-(4-(1-(3-乙酰胺基丙基)哌啶-4-基)苄基)-1H-吲哚-5-基)-5-甲基-1...

【专利技术属性】
技术研发人员：G·S·特里亚，P·戈米斯基，N·达莱斯，J·R·克里根，D·帕拉西奥斯，
申请(专利权)人：诺华股份有限公司，
类型：发明
国别省市：瑞士;CH