一类二氢青蒿素类化合物及其制备方法和医用用途技术

本发明专利技术公开一类二氢青蒿素类化合物及其制备方法和医用用途，本发明专利技术的化合物为一类新的化合物，对于弓形虫具有明显的生长抑制作用，并且优于螺旋霉素对体内弓形虫的生长抑制作用，可显着降低了小鼠腹腔中速殖子的数量，为治疗弓形虫感染疾病提供一种新的药物。本发明专利技术二氢青蒿素素类化合物的生产原料具有来源丰富、制备方法反应条件温和、反应过程操作简单，所用试剂便宜易得等优点。

A class of dihydroartemisinin compounds and their preparation and medical use

【技术实现步骤摘要】
一类二氢青蒿素类化合物及其制备方法和医用用途
本专利技术公开一类二氢青蒿素类化合物，为一类新的化合物；本专利技术同时还提供了该二氢青蒿素类化合物的制备方法和医用用途，属于生物医药

技术介绍
弓形虫病（Toxoplasmosis）是一种由弓形虫（Toxoplasmagondii）感染所致的人畜共患寄生虫病，本病为全身性疾病，呈世界性分布，人群普遍易感，但多为隐性感染。最新血清学调查显示，世界人群弓形虫感染率约为30%，我国感染率为7.88%。在临床上不表现或仅表现轻微症状，但对免疫功能低下及缺陷人群影响较严重，甚至有致命的威胁。目前对弓形虫感染的治疗药物选择十分有限，批准用于临床的治疗弓形虫感染的药物仅有螺旋霉素、乙胺嘧啶和磺胺嘧啶等，这些药的临床治疗效果令人不满意，不能根治，且毒副作用较大。因此，弓形虫感染的治疗面临巨大压力，临床上迫切需要开发新的治疗药物，研究开发新的抗弓形虫药物具有重要意义。
技术实现思路
本专利技术的一个目的在于提供一种基于二氢青蒿素的化合物，其具有抗弓形虫活性。本专利技术进一步的目的在于提供上述化合物，其具有低毒、高效的特点。本专利技术的另一个目的在于提供二氢青蒿素类化合物的制备方法，其工艺简单且稳定。本专利技术再一个目的在于提供二氢青蒿素类化合物在制备具有抗弓形虫活性的药物中的应用。本专利技术提供一种二氢青蒿素类化合物，具有以下结构：式中，R选自如下基团之一：氢,甲基,异丙基,异丁基,2-甲巯基乙基,苄基。本专利技术公开一种二氢青蒿素类化合物的制备方法，具体制备步骤如下：将1mmol的二氢青蒿素分别和2mmol的N-Boc氨基酸混合；再加入2mmol的1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1mmol的N,N-二甲基氨基吡啶，无水二氯甲烷作溶剂，将混合物在室温下搅拌5-8h；薄层板检测反应，用10%的硫酸乙醇溶液烤板显色；在反应完成之后，将其用DCM萃取，并将有机相用碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥；抽滤，干燥，柱层析进一步纯化，得化合物。所述的N-Boc氨基酸选自：N-Boc-甘氨酸、N-Boc-丙氨酸，N-Boc-缬氨酸，N-Boc-亮氨酸，N-Boc-甲硫氨酸，N-Boc-苯甘氨酸。本专利技术所述的二氢青蒿素类衍生物可以用于制备抗弓形虫药物。本专利技术的积极效果在于：本专利技术提供的二氢青蒿素素类化合物，为一类新的化合物，对于弓形虫具有明显的生长抑制作用，并且优于螺旋霉素对体内弓形虫的生长抑制作用，可显着降低了小鼠腹腔中速殖子的数量，为治疗弓形虫感染疾病提供一种新的药物。本专利技术二氢青蒿素素类化合物的生产原料具有来源丰富、制备方法反应条件温和、反应过程操作简单，所用试剂便宜易得等优点。附图说明图1为化合物对小鼠速殖子数量的影响。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的描述，但本专利技术并不限定于上述实施方式。在权利要求书所示的范围之内通过一些修改，可实现不同的实施方式，而这种修改应属于本专利技术的范围。实施例1：向25mL的反应瓶中加入二氢青蒿素（1mmol）和2mmolN-Boc-甘氨酸，再加入1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（2mmol）和N,N-二甲基氨基吡啶（1mmol），无水二氯甲烷作溶剂，将混合物在室温下搅拌5-8h；薄层板检测反应，用10%的硫酸乙醇溶液烤板显色；在反应完成之后，将其用DCM萃取，并将有机相用碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥；抽滤，干燥，柱层析进一步纯化，得化合物D1。化合物D1的核磁共振数据如下:M.p.108-109℃.1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.31(t,J=5.9Hz,1H,N-H),5.69(d,J=9.7Hz,1H,12-H),5.58(s,1H,10-H),3.76(d,J=6.0Hz,2H,-CH2-),2.37-2.12(m,3H),2.00(d,J=14.2Hz,1H),1.80(s,1H),1.68-1.51(m,5H),1.39(s,9H,(CH3)3),1.29(s,4H),1.20(dd,J=11.1,6.2Hz,1H),0.89(d,J=6.1Hz,3H),0.78(d,J=7.1Hz,3H);13CNMR(75MHz,DMSO-d6):δ169.77,156.30,104.06,92.58,91.09,80.31,78.81,51.57,44.99,42.40,36.39,36.35,34.16,33.80,32.11,28.61(3C),25.97,21.45,20.51,12.09;ESI-HRMS(m/z)calcdforC22H36NO8+[M+H]+442.2435,found:442.2436。实施例2向25mL的反应瓶中加入二氢青蒿素（1mmol）和N-Boc丙氨酸（2mmol），再加入1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（2mmol）和N,N-二甲基氨基吡啶（1mmol），无水二氯甲烷作溶剂，将混合物在室温下搅拌5-8h；薄层板检测反应，用10%的硫酸乙醇溶液烤板显色；在反应完成之后，将其用DCM萃取，并将有机相用碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥；抽滤，干燥，柱层析进一步纯化，得化合物D2。化合物D2的核磁共振数据如下:M.p.113-114℃.1HNMR(300MHz,DMSO-d6):δ7.39(d,J=7.5Hz,1H,N-H),6.23(d,J=4.0Hz,1H,12-H),5.43(s,1H,10-H),4.10-4.00(m,1H,-CH-),2.22(dd,J=31.2,13.9Hz,3H),2.07-1.93(m,2H),1.80(s,2H),1.70-1.51(m,4H),1.38(s,9H,-CH3),1.28(s,4H),1.25(s,3H,-CH3),0.89(d,J=6.2Hz,3H),0.78(d,J=7.1Hz,3H);13CNMR(75MHz,DMSO-d6):δ172.34,155.63,104.00,92.63,91.08,80.31,78.69,51.60,49.44,45.06,36.43,36.33,34.19,32.25,28.65(3C),25.96,24.66,21.47,20.51,16.98,12.11;ESI-HRMS(m/z)calcdforC23H38NO8+[M+H]+456.2591,found:456.2590。实施例3向25mL的反应瓶中加入二氢青蒿素（1mmol）和N-Boc缬氨酸（2mmol），再加入1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐（2mmol）和N,N-二甲基氨基吡啶（1mmol），无水二氯甲烷作溶剂，将混合物在室温下搅拌5-8h；薄层板检测反应，用10%的硫酸乙醇溶液烤板显色；<本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一类二氢青蒿素类化合物，其特征在于具有如下结构式：/n

【技术特征摘要】
1.一类二氢青蒿素类化合物，其特征在于具有如下结构式：



其中，R选自如下基团之一：
氢；甲基；异丙基；异丁基；2-甲巯基乙基；苄基。


2.如权利要求1所述的二氢青蒿素类化合物的制备方法，包括以下步骤：
将1mmol的二氢青蒿素和2mmol的N-Boc氨基酸混合；
再加入2mmol的1-（3-二甲基氨基丙基）-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和1mmol的N,N-二甲基氨基吡啶，无水二氯甲烷作溶剂，将混合物在室温下搅拌5-8h；
薄层板检测反应，用...

【专利技术属性】
技术研发人员：全哲山，沈庆坤，邓浩，
申请(专利权)人：延边大学，
类型：发明
国别省市：吉林;22