一种用于肿瘤靶向荧光成像和光动力治疗的酞菁类化合物制造技术

本发明专利技术公开了一种用于肿瘤靶向荧光成像和光动力治疗的聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇修饰锌酞菁化合物和用途。所述的聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇修饰锌酞菁化合物具有下述结构：

A phthalocyanine compound for tumor targeted fluorescence imaging and photodynamic therapy

【技术实现步骤摘要】
一种用于肿瘤靶向荧光成像和光动力治疗的酞菁类化合物
本专利技术属于有机合成和药物领域，具体涉及一种用于肿瘤靶向荧光成像和光动力治疗的酞菁类化合物和用途，特别是涉及聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇修饰锌酞菁化合物在制备肿瘤靶向荧光探针和光动力抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
2011年WHO提出，40％的癌症患者可以通过早发现、早诊断、早治疗治愈，这充分说明了癌症早发现、早诊断的必要性和重要性[1]。医学影像学技术可以对疾病进行早期诊断和预后评估，提供肿瘤的位置、大小、是否发生转移等信息，在肿瘤早期诊断和治疗方面有其独特的优势。其中光学成像技术与传统的超声(US)、电子计算机断层扫描(CT)、磁共振(MRI)、正电子发射型计算机断层显像(PET)等成像方式相比具有许多优势，如高灵敏度、非离子低能量辐射、无创或微创、连续实时监测、设备价格低等[2]。其中，近红外荧光(NearInfraredFluorescence，NIRF)由于其波长范围在650-900nm，具有较强的组织穿透深度，同时组织自发荧光较弱，具有优越的在体荧光成像效果。近红外荧光成像在手术中能够帮助医生精确获取肿瘤边界信息，与术中医生凭借主管视觉和触诊方法相比，可以有效客观地评价肿瘤及其残存组织，实现肿瘤的精确诊疗。荧光成像在临床研究中已用于原发性肿瘤术中定位[3]、手术导航[4,5]、正常和病变甲状旁腺的识别[6]以及其他生物医学成像[7-10]。肿瘤靶向探针能够实现在肿瘤组织中的选择性蓄积，故而高选择性靶向探针的构建是医学成像研究的重点和难点。目前报道较多的肿瘤靶向探针主要是基于抗体[11-14]、多肽[15-17]、适配子[18]、小分子受体-配体等构建的，此类探针通常存在成本高、免疫原性、亲和力低、半衰期短等缺点，一定程度上限制了其临床转化[19]。光动力治疗(PhotodynamicTherapy，PDT)是利用光敏剂在特定波长激光照射下，将氧分子转变成高活性的单线态氧，与肿瘤细胞内的大分子发生氧化反应，从而损伤肿瘤组织，发挥抗肿瘤作用[20]。光动力治疗的核心是光敏剂，目前已有替莫泊芬(Temoporfin)、卟吩姆钠(PorfimerSodium)、他拉泊芬钠(TalaporfinSodium)等多种光敏药物被批准应用头颈癌、胃癌、宫颈癌等恶性肿瘤的光动力治疗。酞菁是一类具有18个共轭电子的平面大环分子，具有优异的物理化学稳定性，荧光发射波长在690nm附近，属于近红外Ⅰ区荧光剂，具有高荧光量子产率和单线态氧产率，可用于荧光成像和光动力治疗，是第二代光敏剂的代表。但酞菁类化合物水溶性差，易于聚集限制了其应用[21]。低聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇是一种两亲性的小分子，其修饰后的化合物能够增强水溶性、降低毒性、改变药物在体内的循环时间和药代动力学特性。中国专利CN102675625B报道了一种八羧基金属酞菁聚乙二醇修饰物的合成方法，该化合物具有良好的水溶性。中国专利CN103254223B报道了一种轴向低聚乙二醇修饰的硅酞菁具有良好的两亲性和光动力活性。中国专利CN103626781B、CN103554116B、CN104447769B报道了金属酞菁通过低聚乙二醇链连接肿瘤靶向药物，构建酞菁-吉非替尼、酞菁-他莫昔芬、酞菁-埃罗替尼轭合物以增强肿瘤靶向性和抗肿瘤活性。本专利技术通过合成单取代、双取代、四取代、八取代和十六取代不同链长聚乙二醇单甲醚(或聚乙二醇)修饰酞菁化合物，并研究其在肿瘤组织的蓄积特性和光动力治疗效果，探索构效关系。参考文献[1]SiegelRL,MillerKD,JemalA.Cancerstatistics,2017[J].CA:acancerjournalforclinicians,2017,67(1):7-30.[2]HongGS,AntarisAL,DaiHJ.Near-infraredfluorophoresforbiomedicalimaging[J].NatureBiomedicalEngineering,2017,1(1):0010.[3]NguyenQT,TsienRY.Fluorescence-guidedsurgerywithlivemolecularnavigation--anewcuttingedge[J].NatRevCancer,2013,13(9):653-662.[4]TummersQR,VerbeekFP,PrevooHA,etal.Firstexperienceonlaparoscopicnear-infraredfluorescenceimagingofhepaticuvealmelanomametastasesusingindocyaninegreen[J].SurgInnov,2015,22(1):20-25.[5]TummersQR,SchepersA,HammingJF,etal.Intraoperativeguidanceinparathyroidsurgeryusingnear-infraredfluorescenceimagingandlow-dosemethyleneblue[J].Surgery,2015,158(5):1323-1330.[6]YeungTM,WangLM,CollingR,etal.IntraoperativeidentificationandanalysisoflymphnodesatlaparoscopiccolorectalcancersurgeryusingfluorescenceimagingcombinedwithrapidOSNApathologicalassessment[J].SurgEndosc,2018,32(2):1073-1076.[7]BackesFJ,CohenD,SalaniR,etal.Prospectiveclinicaltrialofroboticsentinellymphnodeassessmentwithisosulfaneblue(ISB)andindocyaninegreen(ICG)inendometrialcancerandtheimpactofultrastaging(NCT01818739)[J].GynecolOncol,2019,153(3):496-499.[8]VerbeekFP,SchaafsmaBE,TummersQR,etal.Optimizationofnear-infraredfluorescencecholangiographyforopenandlaparoscopicsurgery[J].SurgEndosc,2014,28(4):1076-1082.[9]VerbeekFP,vanderVorstJR,SchaafsmaBE,etal.Intraoperativenearinfraredfluorescenceguidedidentificationoftheuretersusinglowdosemethyl本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种具有肿瘤靶向性的聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇修饰锌酞菁化合物，其特征是具有下述结构：/n

【技术特征摘要】
1.一种具有肿瘤靶向性的聚乙二醇单甲醚或聚乙二醇修饰锌酞菁化合物，其特征是具有下述结构：



其中，n＝25-125，X1＝O或NH，X2＝OH或OCH3；

n＝4-30，X1＝O或NH，X2＝OH或OCH3；
R3/R4＝H或R3，R4不同时为H，当R3＝H，时，n＝25-75，X1＝O或NH，X2＝OH或OCH3，当R4＝H，时，n＝25-75，X1＝O或NH，X2＝OH或O...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘天军，王文智，王佳雯，洪阁，毛丽娜，
申请(专利权)人：中国医学科学院生物医学工程研究所，
类型：发明
国别省市：天津;12