一种包含稳定掺入的放射性核素的交联的CCN/CMC微球。可以通过液滴微流控制备微球，并可将微球用于放射治疗的方法，其包含施用具有掺入的放射性核素的微球。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】掺入放射性核素的可生物降解的微球相关申请本申请要求于2017年4月26日提交的美国申请第62/490,464号的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术涉及材料例如微球、微滴(microdroplet)和微粒(microparticle)，进而涉及可用于将放射性核素递送至机体的材料。在另一方面，本专利技术涉及由交联的纤维素和壳聚糖聚合物形成的栓塞微球。
技术介绍
作为治疗的一种形式，已经进行了许多尝试来向癌症患者局部施用放射性材料。其中，一些放射性材料已被掺入可直接植入癌症的小颗粒、种子、金属丝和类似的相关构型中。例如，参见AI-Adra等人的“Treatmentofunresectableintrahepaticcholangiocarcinomawithyttrium-90radioembolization:Asystematicreviewandpooledanalysis”，EJSOJ.CancerSurg.41(2015):120-127。用于这种用途的微粒已采取多种形式，并且已经由相似的多种材料制成。例如，微球以商品名Yttrium-90GlassMicrospheres可得(可得自BiocompatiblesUK，Ltd(BTGInternational公司))，以及以商品名微球可得，可得自SirtexMedical。另见PCT申请号WO2002034300A1(SirtexMedical)，其描述了据称包含聚合物和稳定掺入的放射性核素(例如放射性钇)的微球，其直径范围为5-200微米。该专利描述了通过将聚合物基质和放射性核素组合一段时间并在足以稳定地将放射性核素掺入基质中以产生颗粒材料的条件下的步骤来制备这种微球的方法。关于不同的主题，已经描述了通常被称为液滴微流控(dropletmicrofluidics)的方法，其允许由各种材料以及出于各种目的形成微滴。基于液滴的微流控技术的主要优势之一在于能够将液滴用作单个细胞的培养箱。参见，例如，Joensson等人，DropletMicrofluidics-AToolforSingle-CellAnalysis，AngewandteChemie51(49)：12176-12192，December3,2012。还已经描述了用于通过液滴微流控形成聚合物微粒的各种技术。参见，例如，Serra等人，EngineeringPolymerMicroparticlesbyDropletMicrofluidics,J.FlowChem3(3):66-75(2013)。关于另一个主题，美国专利第8,617,132号(Golzarian等人)尤其描述了栓塞材料的制备和用途，所述栓塞材料通常包含与羧甲基纤维素(CMC)交联的羧甲基壳聚糖(CCN)。所得的微球可以任选地包含治疗剂，例如多柔比星。
技术实现思路
一方面，本专利技术提供了包含稳定掺入的放射性核素的交联的CCN/CMC微球。在一个优选的方面，本专利技术提供了通过液滴微流控制备的微球和掺入的放射性核素。在又一个优选的方面，本专利技术提供了一种放射治疗的方法，该方法包含施用具有掺入的放射性核素的微球。本专利技术提供包含交联的CCN/CMC和放射性核素(例如放射性钇)的微球。在一个优选的实施方案中，通过使用液滴微流控来制备微球，并且制备微球以利用这些微球治疗人和其他哺乳动物的癌症。具体实施方式本公开描述了多种微球，其包括与羧甲基纤维素(CMC)交联的羧甲基壳聚糖(CCN)。微球是可生物相容的、可生物吸收的和可生物降解的。根据本公开的实例，CCN和CMC可以在不使用小分子交联剂的情况下交联以形成基本上不含小分子交联剂的微球。尽管使用小分子交联剂有助于交联反应，但是一些小分子交联剂可能对患者体内的细胞或组织有毒或具有其他不利影响。通过省略小分子交联剂，可以避免这种潜在的不利影响。实际上，在一些实例中，可以在不存在小分子交联剂的情况下在相对低的温度(例如，约40℃)在水油乳液中进行CMC和CCN之间的交联反应。CCN基本无毒且可生物降解。壳聚糖在体内分解为氨基葡萄糖，其可以基本被患者的机体吸收。同样，CMC基本无毒且可生物降解。因此，预期由CCN和CMC形成的交联聚合物基本上是无毒的(例如，可生物相容的)和可生物降解的(或生物可吸收的)。另外，由于交联的CCN和CMC微球是由两种聚合物形成的，因此预期交联分子的机械性能，例如可压缩性足以将颗粒用作研磨剂(abrasiveagent)。本文所述的多种微球可以用于任何合适的目的，例如用于放射性栓塞。因为多种微球是可生物相容的和可生物降解的，所以可以接受微球在体内使用，并且在使用后可以降解，这可以减少微球对环境的污染。成分可以包括例如治疗性或诊断性放射性核素，任选地与一种或多种其他成分，例如抗生素、抗微生物剂、抗真菌剂等组合。例如，成分可以包括治疗性放射性核素，例如钇-90。在一些实例中，可以根据美国专利第8,617,132号中描述的技术来形成包含CCN和CMC的微球，该专利的公开内容通过引用并入本文。最初，CMC被至少部分氧化以形成部分氧化的CMC。在一个反应中，作为包含n个重复单元的链的一部分的单个CMC单体(重复单元)与NaIO4(高碘酸钠)反应以氧化与羟基键合的碳原子之间的C-C键以形成羰基(尤其是醛)。在一些实例中，可以在约250℃进行反应。CMC聚合物中的一些或所有重复单元可能被氧化。例如，一些重复单元可能根本不被氧化，并且仍然可以包括两个羟基进行反应。其他单体可以被氧化，并且可以包括两个羰基。CMC可以包括约50,000道尔顿(Da；相当于克每摩尔(g/mol))至约800,000Da的重均分子量。在一些实例中，CMC的重均分子量可以为约700,000g/mol。CMC的氧化程度可能受到例如NaIO4与CMC重复单元的摩尔比的影响。在一些实例中，NaIO4分子与CMC重复单元的摩尔比可以在约0.1:1至约0.5:1之间(Nai04:CMC重复单元)。NaIO4分子与CMC重复单元的摩尔比的特定实例包括约0.1:1、约0.25:1和约0.5:1。NaIO4分子与CMC重复单元的摩尔比增加可导致CMC的更大氧化，这反过来可导致当CMC与CCN反应形成微球时更大的交联密度。相反，NaIO4分子与CMC重复单元的摩尔比降低可导致CMC的更少氧化，这反过来可导致当CMC与CMN反应形成微球时更低的交联密度。在一些实例中，交联密度可以与CMC的氧化度近似成比例。在一些实例中，较大的交联密度可导致具有较大机械强度(例如，断裂应变)的微球。如上述'132专利的反应2中所示，可以通过使壳聚糖反应代替胺基或羟基中的氢原子之一而连接-CH2COO-基团来制备CCN。在反应2的产物中，每个R独立地为H或-CH2COO-。与反应1中所示的CMC氧化相似，当CCN与部分氧化的CMC反应形成微球时，-CH2COO-的添加程度可能会影响交联密度。-CH2COO-的添加程度可能受到例如CICH2COOH与CC本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种包含交联的CMC/CCN微球的组合物，其包含稳定掺入的放射性核素。/n
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170426 US 62/490,4641.一种包含交联的CMC/CCN微球的组合物，其包含稳定掺入的放射性核素。
2.根据权利要求1所述的组合物，其中所述放射性核素包含钇-90。
3.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中所述微球已经通过液滴微流控制备。
4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物...
【专利技术属性】
技术研发人员：O·苏雷斯拉菲尔，
申请(专利权)人：拜欧罗技克医疗有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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