一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法技术

本发明专利技术公开了一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法。该方法采用一定量特定的低级脂肪酸酯和低极性溶剂，对氯化亚砜/乙醇体系制备得到的中间体1((2R,4S)‑4‑氨基‑5‑联苯‑4‑基‑2‑甲基戊酸乙酯盐酸盐)粗产品进行重结晶纯化，对粗产品中含有的酸性物质进行脱除，该方法操作简单，克服了现有技术采用正庚烷反复减压浓缩的方法对仪器设备的腐蚀性问题，并且显著提高了中间体1的收率。本发明专利技术所述纯化方法更有利于后续沙库巴曲缬沙坦钠的制备，适用于大规模产业化生产。

A purification method of the intermediates of the Valsartan sodium

【技术实现步骤摘要】
一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法
本专利技术属于化学合成
更具体地，涉及一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法。
技术介绍
沙库巴曲缬沙坦钠是脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲和血管紧张素II受体阻断剂缬沙坦的组合复方，适用于有慢性心力衰竭(NYHA类别II-IV)的患者，其优点是可以降低心血管死亡和心力衰竭住院的概率，是首个也是唯一一个在临床试验中疗效显著超越标准治疗药物依那普利(enalapril)的药物，而且表现出更高的安全性，具有广阔的市场前景。目前合成沙库巴曲缬沙坦钠的方法基本是由沙库巴曲与缬沙坦及氢氧化钠的水溶液共结晶而制得，如WO2008/083967公开了一种制备沙库巴曲缬沙坦钠的制备方法，反应路线如下：其中，缬沙坦部分的合成工艺比较成熟，主要合成焦点集中在沙库巴曲的合成上。实践中发现，上述合成路线中由于氯化亚砜过量加入，使制备得到的中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)存在大量的酸性物质。酸性物质的存在一方面会影响后续反应的进行，另一方面中间体1的主体结构(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯在酸性条件下，容易发生氨基与酯基缩合的胺解反应，形成胺解杂质；或者是发生氢离子催化的酯键水解反应，形成水解杂质；这两种杂质的存在都将影响终产物的纯度，因此现有技术中，希望在得到(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐时，能有效地去除酸性物质。为了除去中间体1中的酸性物质，中国专利申请CN101631765A公开了一种用于制备5-联苯基-4-氨基-2-甲基戊酸的方法，在说明书的实施例9-1中，将制备得到的含有中间体1的反应液通过补加正庚烷反复减压浓缩夹带以去除酸性物质，但是该方法仅能去除部分酸性物质，除杂效果不佳，中间体1纯度、收率较低，并且在正庚烷反复浓缩(套蒸)及成品烘干过程中，会产生大量的酸雾，对仪器设备的腐蚀性很大，不利于产品扩大化和规模化生产。因此，迫切需要提供一种可以去除大部分酸性物质，提高产物纯度、收率，减少对仪器设备腐蚀性的沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是克服现有技术中间体1纯度和收率低、除酸不彻底、除酸方法对仪器设备具有腐蚀性的缺陷，提供一种显著提高中间体1纯度和收率，更有效除酸，并且能避免对仪器设备产生较大腐蚀性的沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法。本专利技术上述目的通过以下技术方案实现：一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法，所述沙库巴曲缬沙坦钠中间体为(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；具体包括以下步骤：S1.将起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸于无水乙醇与氯化亚砜回流搅拌反应，得反应液；S2.将步骤S1.所得反应液减压浓缩至无明显液滴，加入低级脂肪酸酯，搅拌50～80min，加入低极性溶剂，降温析晶，抽滤，洗涤，即得；其中，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯或戊酸乙酯中的一种；所述低极性溶剂选自正庚烷、正己烷、甲苯、苯、石油醚或正戊烷中的一种；所述起始原料与低级脂肪酸酯的重量体积比为1:(5～10)g/mL，所述低级脂肪酸酯和低极性溶剂体积比为1:(0.5～2)。专利技术人在实践中惊喜的发现，于中间体1粗品中加入特定的低级脂肪酸酯，可以促进胺解或水解杂质发生酯交换反应，使得反应平衡向合成(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯的方向移动，从而显著提高中间体1的纯度；再添加特定的低极性溶剂混合后进行降温析晶，可以显著提高中间体1的收率。优选地，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯为乙酸乙酯。实践证明，在此条件下制备得到的中间体1的收率和纯度均较高。优选地，步骤S2.中，所述低极性溶剂为正庚烷。实践证明，在此条件下制备得到的中间体1的收率和纯度均较高。优选地，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:(0.5～1)。专利技术人在实践中发现，添加的低级脂肪酸酯量过多，不利于后续中间体1的析晶，会降低收率；而添加的低级脂肪酸酯量过少，则不利于抑制胺解杂质和水解杂质的产生，会降低中间体1的纯度。更优选地，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:0.5。实践中发现，在此条件下制备纯化的中间体1的纯度和收率均较高。进一步地，步骤S2.中，所述搅拌的温度保持在70～80℃。更进一步地，步骤S1.中，所述反应液中含有水解杂质(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸≥0.1％，和/或胺解杂质(3R,5S)-5-[(联苯-4-基)甲基]-3-甲基吡咯烷-2-酮≥1％。进一步地，步骤S2.中，所述降温析晶的温度在5℃以下。更进一步地，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:(30～80)。优选地，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:(50～80)。更优选地，步骤S1.中，所述起始原料与无水乙醇的摩尔量比为1:50。据信，在此条件下，无水乙醇的量可供起始原料与氯化亚砜进行充分接触和反应，提高试剂的利用率。更进一步地，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:(1～5)。优选地，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:(1～3)。更优选地，步骤S1.中，所述起始原料与氯化亚砜的摩尔量比为1:2。据信，在此条件下，起始原料和氯化亚砜可以充分反应完全，提高试剂的利用率。进一步地，步骤S1.中，所述氯化亚砜的滴加滴加速度为1～2mL/min。更进一步地，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的温度为70～80℃。进一步地，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的反应时间为1～2h。优选地，步骤S1.中，所述回流搅拌反应的反应时间为1.5h。更进一步地，步骤S1.中，所述氯化亚砜的滴加温度在10℃以下。本专利技术具有以下有益效果：本专利技术中，采用一定量特定的低级脂肪酸酯和低极性溶剂，对氯化亚砜/乙醇体系制备得到的中间体1((2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐)粗产品进行重结晶纯化，对粗产品中含有的酸性物质进行脱除，可以得到较高纯度和收率的(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐，并且操作简单，克服了现有技术采用正庚烷反复减压浓缩(套蒸)的方法对仪器设备的腐蚀性问题，更有利于后续沙库巴曲缬沙坦钠的制备，适用于大规模产业化生产。附图说明图1为本专利技术中间体1系统适用性溶液高效液相色谱图。图2为本专利技术水解杂质系统适用性溶液高效液相色谱图。图3为本专利技术胺解杂质系统适用性溶液高效液相色谱图。图4为本专利技术实施例1制备的中间体1高效液相色谱图。图5为本专利技术实施例2本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述沙库巴曲缬沙坦钠中间体为(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；/n具体包括以下步骤：/nS1.将起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸于无水乙醇与氯化亚砜回流搅拌反应，得反应液；/nS2.将步骤S1.所得反应液减压浓缩至无明显液滴，加入低级脂肪酸酯，搅拌50～80min，加入低极性溶剂，降温析晶，抽滤，洗涤，即得；/n其中，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯或戊酸乙酯中的一种；所述低极性溶剂选自正庚烷、正己烷、甲苯、苯、石油醚或正戊烷中的一种；所述起始原料与低级脂肪酸酯的重量体积比为1:(5～10)g/mL，所述低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:(0.5～2)。/n

【技术特征摘要】
1.一种沙库巴曲缬沙坦钠中间体的纯化方法，其特征在于，所述沙库巴曲缬沙坦钠中间体为(2R,4S)-4-氨基-5-联苯-4-基-2-甲基戊酸乙酯盐酸盐；
具体包括以下步骤：
S1.将起始原料(2R,4S)-5-(联苯-4-基)-4-[(叔丁氧羰基)氨基]-2-甲基戊酸于无水乙醇与氯化亚砜回流搅拌反应，得反应液；
S2.将步骤S1.所得反应液减压浓缩至无明显液滴，加入低级脂肪酸酯，搅拌50～80min，加入低极性溶剂，降温析晶，抽滤，洗涤，即得；
其中，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯选自甲酸乙酯、乙酸乙酯、丙酸乙酯、丁酸乙酯或戊酸乙酯中的一种；所述低极性溶剂选自正庚烷、正己烷、甲苯、苯、石油醚或正戊烷中的一种；所述起始原料与低级脂肪酸酯的重量体积比为1:(5～10)g/mL，所述低级脂肪酸酯和低极性溶剂的体积比为1:(0.5～2)。


2.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S2.中，所述低级脂肪酸酯为乙酸乙酯。


3.根据权利要求1所述纯化方法，其特征在于，步骤S2.中，所述低极性溶剂为正庚烷。


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【专利技术属性】
技术研发人员：朱维君，邹斌彬，朱婧，郑希冬，侯岳华，陈雪兰，
申请(专利权)人：株洲千金药业股份有限公司，湖南千金湘江药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：湖南;43