抑制APCS表达的核酸制造技术

本发明专利技术提供了抑制APCS基因表达的双链核酸，所述双链核酸由有义链核酸和反义链核酸组成、且包含至少11个碱基对的双链区域，在所述反义链核酸中，链长度为至少17个核苷酸且至多30个核苷酸的寡核苷酸链与包含由序列号1288～1930中任一者所示的碱基序列的靶APCS mRNA序列互补。

Nucleic acid inhibiting APCs expression

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抑制APCS表达的核酸
本专利技术涉及抑制APCS表达的核酸或包含所述核酸的药物组合物。
技术介绍
APCS(淀粉样蛋白P成分，血清)(别名血清淀粉样蛋白P，也被称为SAP或Pentraxin-2)具有由223个氨基酸组成的糖蛋白的五聚体结构。APCS是在肝脏中产生的蛋白质，在血液中的浓度相对较高，为30～50μg/mL。此外，APCS具有以钙依赖性方式结合所有类型的淀粉样蛋白纤维的生化特性，已知具有淀粉样蛋白的患者中的淀粉样蛋白含有多达20,000mg的APCS(非专利文献1)。由于APCS存在于所有的淀粉样蛋白相关疾病的患者的淀粉样蛋白中，因此它被用作淀粉样蛋白相关疾病的患者的诊断标志物(非专利文献2)。淀粉样蛋白相关疾病是被称为淀粉样蛋白纤维的、异常的不溶性蛋白质纤维在组织中沉积，而引起器官障碍的疾病。已证明APCS对蛋白酶降解和免疫细胞吞噬的耐受性能够稳定与APCS结合的淀粉样蛋白，此外，使用动物模型的研究和临床研究强烈的教导了通过抑制APCS与淀粉样蛋白的结合，可以减少淀粉样蛋白在器官的沉积和与之相伴的组织障碍(非专利文献3、4)。虽然预期可以通过特异性抑制APCS的表达来预防或治疗淀粉样蛋白相关疾病，但至今尚未报道过特异性抑制APCS表达的药物。抑制基因表达本身的方法已知有例如使用RNA干扰(RNAinterference，也被称为RNAi)的方法等。具体而言，发现通过导入与靶基因具有相同序列的双链RNA，可以特异性抑制所述靶基因的表达，被命名为短干扰RNA(siRNA)(专利文献1)。此外，RNA干扰以外的抑制基因表达的方法已知有反义法(专利文献2)。尽管公开了以人APCSmRNA为靶标的一部分siRNA序列，但尚不清楚所述siRNA序列可以抑制人的APCS表达(专利文献3、4)。现有技术文献专利文献专利文献1：国际公开第2001/75164号专利文献2：国际公开第98/56905号专利文献3：国际公开第2005/116204号专利文献4：国际公开第2008/043561号非专利文献非专利文献1：Amyloid，4：4，274-295(1997)非专利文献2：NEnglJMed.1990；323：508-13非专利文献3：Nature468：93-97.(2010)非专利文献4：N.Engl.J.Med.373：1106-14.(2015)
技术实现思路
专利技术要解决的课题本专利技术的目的是提供能够抑制APCS表达的核酸。用于解决问题的手段本专利技术涉及以下的(1)～(13)。(1)抑制APCS基因表达的双链核酸，所述双链核酸由有义链核酸和反义链核酸组成、且包含至少11个碱基对的双链区域，在所述反义链核酸中，链长度为至少17个核苷酸且至多30个核苷酸的寡核苷酸链与包含由序列号1288～1930中任一者所示的碱基序列的靶APCSmRNA序列互补。(2)如(1)所述的双链核酸，其中，所述双链区域是11～27个碱基对，所述反义链核酸的5’端起第2位的核苷酸与所述靶APCSmRNA序列的3’端起第2位的核苷酸互补。(3)如(1)或(2)所述的双链核酸，其中，所述有义链核酸的3’端和所述反义链核酸的5’端、及/或所述有义链核酸的5’端和所述反义链核酸的3’端形成平末端。(4)如(1)～(3)中任一项所述的双链核酸，其中，所述有义链核酸具有21个核苷酸的链长度，且所述反义链核酸具有21个核苷酸的链长度。(5)如(4)所述的双链核酸，其包含19个碱基对的双链区域，所述双链区域中40～65％的核苷酸是2’-O-甲基修饰的核苷酸。(6)如(1)～(5)中任一项所述的双链核酸，其中，所述反义链核酸包含由序列号645～1287和1975～2018中任一者所示的碱基序列。(7)如(1)～(6)中任一项所述的双链核酸，其中，所述有义链核酸包含由序列号2～644和1931～1974中任一者所示的碱基序列。(8)如(1)～(7)中任一项所述的双链核酸，其中，所述有义链核酸包含由序列号2～644和1931～1974中任一者所示的碱基序列，相应地，所述反义链核酸包含由序列号645～1287和1975～2018中任一者所示的碱基序列。(9)如(1)～(8)中任一项所述的双链核酸，其包含配体。(10)单链核酸，其仅由(1)～(9)中任一项所述的双链核酸的反义链核酸组成。(11)药物组合物，其包含(1)～(10)中任一项所述的核酸。(12)方法，其是治疗由含有APCS的淀粉样蛋白纤维介导的障碍的方法，包括将治疗有效量的(1)～(10)中任一项所述的核酸或(11)所述的药物组合物施用于需要所述治疗的人的步骤。(13)如(12)所述的方法，其中，所述障碍是淀粉样蛋白相关疾病。专利技术的效果本专利技术可提供能够抑制APCS表达的核酸。具体实施方式在本专利技术中，作为核酸靶标的APCSmRNA是具有与以Genbank登录号NM_001639.3登录的序列号1相同、且序列号1中的T被解读为U的碱基序列的APCS全长mRNA。在将mRNA的互补DNA定义为第一链cDNA，将其形成双链时所合成的DNA定义为第二链cDNA的情况下，序列号1表示APCS第二链cDNA的碱基序列。在本文中，APCSmRNA的碱基序列与APCS第二链cDNA的碱基序列是等同关系。1、本专利技术的核酸在本专利技术中，将包含与APCSmRNA序列互补的碱基序列的核酸称为反义链核酸，将包含与反义链核酸的碱基序列互补的碱基序列的核酸称为有义链核酸。在本说明书中提及“本专利技术的核酸”时，除非另有说明，否则其表示的含义包括：反义链核酸或有义链核酸的单链核酸；以及，反义链核酸和有义链核酸配对形成的双链核酸。本专利技术的核酸可以是任何分子，只要它是核苷酸或与该核苷酸具有同等功能的分子聚合而成的分子，例如，可列举作为核糖核苷酸聚合物的RNA、作为脱氧核糖核苷酸聚合物的DNA、作为核糖核苷酸和脱氧核糖核苷酸的聚合物的嵌合核酸、以及上述核酸(RNA、DNA和嵌合核酸)中的至少一个核苷酸被具有与该核苷酸同等功能的分子取代而成的核苷酸聚合物。RNA中的尿嘧啶(U)在DNA中一律被解读为胸腺嘧啶(T)。具有与核苷酸同等功能的分子可列举例如对核苷酸进行了修饰的核苷酸衍生物等。就使用核苷酸衍生物而言，没有特别限制，例如，与RNA或DNA相比，其具有可以提高或稳定核酸酶抗性，可以提高与互补链核酸的亲和力，可以提高细胞通透性，及/或可以进行可视化的优点。核苷酸衍生物可列举例如糖基修饰的核苷酸、磷酸二酯键修饰的核苷酸、碱基修饰的核苷酸，以及糖基、磷酸二酯键和碱基中的两个以上同时被修饰的核苷酸等。糖基修饰的核苷酸可以是任何核苷酸，只要它是核苷酸的糖的化学结构的一部分或全部被任意取代基修饰或取代的，或被任意原子本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.抑制APCS基因表达的双链核酸，所述双链核酸由有义链核酸和反义链核酸组成、且包含至少11个碱基对的双链区域，在所述反义链核酸中，链长度为至少17个核苷酸且至多30个核苷酸的寡核苷酸链与包含由序列号1288～1930中任一者所示的碱基序列的靶APCSmRNA序列互补。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170531 JP 2017-1085021.抑制APCS基因表达的双链核酸，所述双链核酸由有义链核酸和反义链核酸组成、且包含至少11个碱基对的双链区域，在所述反义链核酸中，链长度为至少17个核苷酸且至多30个核苷酸的寡核苷酸链与包含由序列号1288～1930中任一者所示的碱基序列的靶APCSmRNA序列互补。


2.如权利要求1所述的双链核酸，其中，所述双链区域是11～27个碱基对，所述反义链核酸的5’端起第2位的核苷酸与所述靶APCSmRNA序列的3’端起第2位的脱氧核糖核苷酸互补。


3.如权利要求1或2所述的双链核酸，其中，所述有义链核酸的3’端和所述反义链核酸的5’端、及/或所述有义链核酸的5’端和所述反义链核酸的3’端形成平末端。


4.如权利要求1～3中任一项所述的双链核酸，其中，所述有义链核酸具有21个核苷酸的链长度，且所述反义链核酸具有21个核苷酸的链长度。


5.如权利要求4所述的双链核酸，其包含19个碱基对的双链区域，所述双链区域中40～65％的核苷酸是2’-O-甲基修饰的核苷酸。


6.如权利要求...

【专利技术属性】
技术研发人员：有山博之，村上拓也，今枝隆，宫泽达也，
申请(专利权)人：协和麒麟株式会社，
类型：发明
国别省市：日本;JP