【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】C末端的CDNF和MANF片段、包含它们的药物组合物及其用途
本专利技术涉及生物活性蛋白片段和细胞膜穿透肽的领域,还涉及神经营养因子和定位(located)内质网(ER)蛋白的领域,更具体地涉及治疗退行性疾病或病症例如中枢神经系统疾病、糖尿病和视网膜病症的领域。
技术介绍
神经营养因子脑多巴胺神经营养因子(CDNF)和中脑星形胶质细胞源性神经营养因子(MANF)(Lindholm和Saarma,2010;Lindahl等,2017)是目前对于帕金森氏病(PD)的6-OHDA模型中的大鼠治疗最有效的蛋白。当在毒素前施用时,这两种因子均有效地预防了由6-OHDA诱导的帕金森氏病的行为和组织学症状(Lindholm等,2007;Voutilainen等,2009)。更重要的是,当在6-OHDA诱导的帕金森氏病症状已经影响深远的阶段应用时,用这两种因子进行的后处理(即6-OHDA诱导后的治疗)都能有效地恢复正常的运动行为和纹状体的多巴胺能神经支配(innervation)。(Lindholm等,2007;Voutilainen等,2011)。在帕金森氏病的小鼠和恒河猴MPTP模型中,CDNF还能保护和修复多巴胺神经元。在猴MPTP模型以及严重的啮齿动物6-OHDA模型中,它在恢复黑质致密部(SNPc)中的多巴胺神经元和恢复运动行为方面比胶质细胞系来源的神经营养因子(GDNF)更有效(Voutilainen等,2011;Airavaara等,2012:Voutilainen等,2015)。对这些因子的神经元保护作用背后的机制尚 ...
【技术保护点】
1.一种C末端CDNF片段,其由以下SEQ ID NO:1:/nMPAMKICEKL KKLDSQICEL KYEKTLDLAS VDLRKMRVAE LKQILHSWGE ECRACAEKTDYVNLIQELAP KYAATHPKTE L/n所示的序列或与SEQ ID NO:1的序列具有至少90%同源性或序列同一性的序列的至少50个连续氨基酸残基组成,/n其中,所述片段是细胞膜穿透肽并且对神经元细胞具有保护作用,用作药物。/n
【技术特征摘要】 【专利技术属性】
【国外来华专利技术】20170504 FI 201753921.一种C末端CDNF片段,其由以下SEQIDNO:1:
MPAMKICEKLKKLDSQICELKYEKTLDLASVDLRKMRVAELKQILHSWGEECRACAEKTDYVNLIQELAPKYAATHPKTEL
所示的序列或与SEQIDNO:1的序列具有至少90%同源性或序列同一性的序列的至少50个连续氨基酸残基组成,
其中,所述片段是细胞膜穿透肽并且对神经元细胞具有保护作用,用作药物。
2.根据权利要求1所述的片段,其用于治疗退行性疾病或病症。
3.根据权利要求2所述的片段,其中,所述退行性疾病是神经退行性疾病。
4.根据权利要求3所述的片段,其中,所述神经退行性疾病是选自以下的中枢神经系统(CNS)疾病:阿尔茨海默氏病,帕金森氏病,多系统萎缩症,肌萎缩侧索硬化症,额颞叶变性,路易体痴呆,轻度认知障碍,亨廷顿氏病,创伤性脑损伤,药物成瘾性和中风。
5.根据权利要求4所述的片段,其中,所述CNS疾病是帕金森氏病。
6.根据权利要求2所述的片段,其用于治疗I型或II型糖尿病。
7.根据权利要求3所述的片段,其用于治疗肌萎缩侧索硬化症。
8.根据权利要求2所述的片段,其用于治疗视网膜病症,例如色素性视网膜炎。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的片段,其中,所述片段通过静脉内给药、腹膜内、皮下、鞘内、脑室内、鼻内、透皮、脑内、肌内、眼内或动脉内给药来施用,或所述片段通过病毒表达载体来施用。
10.根据权利要求9所述的片段,其中,所述静脉内给药是外周给药。
11.根据前述权利要求中任一项所述的片段,其中,与序列SEQIDNO:1具有至少90%的同源性或序列同一性的所述序列由以下序列SEQIDNO:3的至少50个连续氨基酸残基组成:
MPAMKICEKLKKLDSQICELKYEKTLDLASVDLRKMRVAELKQILHSWGEECXXCAEKTDYVNLIQELAPKYAATHPKTEL
其中,X是任意氨基酸。
12.根据权利要求11所述的片段,其中,与序列SEQIDNO:1具有至少90%的同源性或序列同一性的所述序列包括SEQIDNO:1的52-55位中的序列CKGC。
13.根据权利要求1至10中任一项所述的片段,其中,所述片段具有以下序列SEQIDNO:4:
KYEKTLDLASVDLRKMRVAELKQILHSWGEECRACAEKTDYVNLIQELAPKYAATHPKTEL
或与序列SEQIDNO:4具有至少90%同源性或序列同一性的序列。
14.根据权利要求11至13中任一项所述的片段,其中,所述片段包括SEQIDNO:1的81位中的C末端氨基酸L。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的片段,其中,所述片段缺少与SEQIDNO:1的78-81位相对应的ER滞留信号KTEL。
16.根据前述权利要求中任一项所述的片段,其中,所述片段还包括保护所述片段免于酶促降解的修饰,所述修饰优选地选自C末端的酰胺化和N末端的乙酰化。
17.根据前述权利要求中任一项所述的片段,其还与可检测的化学或生物化学的部分缀合。
18.根据前述权利要求中任一项所述的片段,其中,所述片段是细胞穿透肽,并且能够穿透人血脑屏障。
19.一种药物组合物,其包含如权利要求1至18中任一项所定义的C末端CDNF片段以及以下至少一种:生理上可接受的载体、缓冲剂、赋形剂、防腐剂和稳定剂。
20.根据权利要求19所述的药物组合物,其用于静脉内给药、腹膜内、皮下、鞘内、脑室内、鼻内、透皮、脑内、肌内、眼内或动脉内给药,所述静脉内给药优选外周给药。
21.根据权利要求19或20所述的药物组合物,其中,所述C-末端CDNF片段包括保护所述片段免于酶促降解的修饰,所述修饰优选地选自C-末端的酰胺化和N-末端的乙酰化。
22.根据权利要求19或20所述的药物组合物,其中,所述C末端CDNF片段与可检测的化学或生物化学的部分缀合。
23.根据权利要求19至22中任一项所述的药物组合物,其用作药物。
24.根据权利要求23所述的药物组合物,其用于治疗退行性疾病或病症。
25.根据权利要求24所述的药物组合物,其中,所述退行性疾病或病症是选自以下的中枢神经系统(CNS)疾病:阿尔茨海默氏病,帕金森氏病,多系统萎缩症,肌萎缩侧索硬化症,额颞叶变性,路易体痴呆,轻度认知障碍,亨廷顿氏病,创伤性脑损伤,药物成瘾性和中风。
26.根据权利要求23所述的药物组合物,其用于治疗I型或II型糖尿病。
27.根据权利要求23所述的药物组合物,其用于治疗视网膜病症,例如色素性视网膜炎。
技术研发人员:玛特·萨尔玛,米科·艾拉瓦拉,梅尔贾·沃蒂莱宁,俞利英,玛丽亚·琳达尔,
申请(专利权)人:赫尔辛基大学,
类型:发明
国别省市:芬兰;FI
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