一种拉氧头孢钠的合成方法技术

本发明专利技术涉及一种拉氧头孢钠的合成方法，具体为氧头孢母核1与1‑甲基‑5巯基四氮唑钠盐作用得到化合物2，之后经过脱保护得到化合物3，化合物3上甲氧基、7位侧链得到化合物5，随后化合物5最终脱保护得到高纯度拉氧头孢钠。本发明专利技术提供的方法收率高、条件温和、环境友好；用酶进行脱保护和缩合反应，避免使用高毒性、高腐蚀性试剂；以高收率得到高纯度的拉氧头孢钠。

A synthetic method of raoxicef sodium

【技术实现步骤摘要】
一种拉氧头孢钠的合成方法
本专利技术属药物合成领域，具体涉及一种拉氧头孢钠的合成方法。
技术介绍
拉氧头孢钠是日本盐野义制药株式会社研发的氧头孢类抗生素，1981年首先以商品名“Festmoxin”在德国上市，1982年以后，主要在韩国、日本销售，商品名为“shiomarin”；目前国内主要是海南海灵化学制剂有限公司进口原料后制剂分装，目前国内未有该产品上市。该产品通常是二钠盐，为白色至淡黄白色粉末或块状物。该产品具有：(1)抗菌效果好，对产ESBLs的肠杆菌以及厌氧菌，拉氧头孢钠有很好的抗菌活性。根据临床研究结果，该药对各种敏感菌所致的感染平均有效率在80％以上。(2)对β-内酰胺酶高度稳定。该产品上市多年来，产生的耐药菌株很少，对各种敏感菌依然保持很好的抗菌效果。(3)本品不易引发严重的不良反应，用药相对安全。拉氧头孢钠作为一种抗生素，具有以上诸多优势，它的合成也显得尤其重要。在早期原研日本盐野义制药株式会社通过超过15步的合成方法得到终产品拉氧头孢钠(Narisada,M.；Yoshida,T.；Onoue,H.；Ohta本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于：/n(1)一定温度下，氧头孢母核1与1-甲基-5巯基四氮唑钠盐在有机溶剂1中反应，得到化合物2；/n(2)化合物2在混合溶剂2中与固载PGA酰化酶作用，在一定温度下通过碱调节pH值脱保护得到化合物3；/n(3)化合物3与甲基硫溴溶解于有机溶剂3中，加入缚酸剂反应后，直接加入三乙醇铝-三苯基膦，一定温度下重排，得到化合物4；/n(4)化合物4与7位侧链甲酯[4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基酯甲酯]溶解于水溶性溶剂4中，一定温度下通过磷酸盐缓冲液调节pH控制AEH酰基转移酶活性，进而动力学控制缩合得到化合物5；/n(5)一定温度下，化合物...

【技术特征摘要】
1.一种拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于：
(1)一定温度下，氧头孢母核1与1-甲基-5巯基四氮唑钠盐在有机溶剂1中反应，得到化合物2；
(2)化合物2在混合溶剂2中与固载PGA酰化酶作用，在一定温度下通过碱调节pH值脱保护得到化合物3；
(3)化合物3与甲基硫溴溶解于有机溶剂3中，加入缚酸剂反应后，直接加入三乙醇铝-三苯基膦，一定温度下重排，得到化合物4；
(4)化合物4与7位侧链甲酯[4-(4-甲氧基苄基氧基)苯丙二酸-4-甲氧基苄基酯甲酯]溶解于水溶性溶剂4中，一定温度下通过磷酸盐缓冲液调节pH控制AEH酰基转移酶活性，进而动力学控制缩合得到化合物5；
(5)一定温度下，化合物5在溶剂5中用三氯化铝脱保护，pH调节剂调节pH值，得到高纯度拉氧头孢钠；反应式如下：





2.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂1为DMF、DMSO、丙酮、甲醇、乙腈任意一种或几种混合，所用有机溶剂1的量相对于氧头孢母核1为1～15倍重量份，所述1-甲基-5巯基四氮唑钠盐的摩尔量为氧头孢母核1的0.9～1.5倍；所述反应温度为-5℃～35℃。


3.根据权利要求2所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，有机溶剂1为优选DMF，有机溶剂1的量相对于氧头孢母核1为2.5倍重量份；所述反应温度为10～20℃。


4.根据权利要求1所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于，步骤(2)中，所述混合溶剂2为有机溶剂6和水性缓冲液7的混合物，其中有机溶剂6为DMF、DMSO、乙醇、丙酮的一种或者多种组合，所用有机溶剂6的量为化合物2的5～25倍重量份；所用水性缓冲液7为磷酸盐缓冲液或硼酸缓盐缓冲液中的一种，使用量为化合物2的2～15倍重量份；所述固载PGA酰化酶为PGA-150、PGA-300或PGA-450中的一种，使用量为化合物2的0.5～3.5重量份，所述pH值在7.0～9.0之间，所用碱为碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、乙酸钠的一种，所述反应温度为20～50℃。


5.根据权利要求4所述的拉氧头孢钠的合成方法，其特征在于...

【专利技术属性】
技术研发人员：卢玉，刘元鑫，张颖，荣存才，贾传武，李怀亮，徐佩佩，
申请(专利权)人：济南康和医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：山东;37