用于治疗癫痫的包含癸酸的组合制造技术

本发明专利技术公开了用于在治疗癫痫中使用的癸酸，其中所述癸酸与吡仑帕奈或其药学上可接受的盐组合使用，或者其中所述癸酸与结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂组合使用。

Combination containing decanoic acid for the treatment of epilepsy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癫痫的包含癸酸的组合
本专利技术整体涉及(i)癸酸和吡仑帕奈(perampanel)或其药学上可接受的盐的组合或(ii)癸酸和结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂的组合。具体地讲，本专利技术提供了用于治疗癫痫的所述组合。
技术介绍
癫痫涵盖多种通过癫痫发作来表征的神经障碍。癫痫发作是由异常的神经元活动引起的，并且以多种方式表现出来，包括抽搐和丧失知觉。在许多情况下，癫痫可通过使用抗惊厥药物来控制。然而，对于一定比例的患有癫痫的患者，用常规药物治疗可能对癫痫发作活动效果甚微。虽然外科手术是治疗患有某些癫痫发作的患者的一种选择，但对于许多个体来说，成功的管理可通过生酮饮食以较低的侵入性来实现。中链三甘油酯(MCT)生酮饮食首次在1971年被确定为难治性癫痫的治疗方法。它为患有抗药性癫痫的儿童提供了最有效的治疗方法之一(Liu，Epilepsia2008；49增刊8：33-36)，并且在随机对照试验中已证实在儿童癫痫上是有效的(Neal等人，Epilepsia2009，50：1109-1117)。然而，该饮食具有不利的胃肠相关副作用，诸如腹泻、呕吐、胃胀气和痉挛(Liu，Epilepsia2008，49增刊8：33-36)。此外，还表现出饮食的高流失率，由于许多患者发现饮食难以耐受(Levy等人，CochraneDatabaseSystRev，2012，3：CD001903)。虽然已假定出自生酮饮食的酮体发挥治疗作用，但癫痫发作控制与酮体水平的相关性较差(Likhodii等人，Epilepsia2000，41：1400-1410；Thavendiranathan等人，ExpNeurol，2000，161：696-703)。除了酮外，饮食还导致在MCT油、直链十碳癸酸和八碳辛酸中提供的两种脂肪酸的血浆水平增加(Haidukewych等人，ClinChem，1982，28：642-645)。最近已证实，癸酸但不是辛酸在体外和体内具有临床相关浓度的抗癫痫发作效应(Chang等人，Neuropharmacology2013；69：105-114；Wlaz等人，ProgressinNeuropsychopharmacology&BiologicalPsychiatry2014)。α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体(AMPA受体)在产生和传播癫痫活性以及在长期上与癫痫发生相关联的适应性细胞塑性方面起关键作用(Chapman，JNutr，2000，130：1043S-1045S；Rogawski和Donevan，AdvNeurol，1999，79：947-963)。受体存在于与癫痫相关的所有区域中，包括大脑皮层、杏仁核、丘脑和海马体。此外，AMPA受体拮抗剂在多种体外和体内癫痫模型中具有广谱的抗惊厥活性(Rogawski.，EpilepsyCurr，2011；11：56-63)。我们最近证实癸酸可抑制AMPA受体(Chang等人，Brain，2016年2月，139(2)：431-443)。吡仑帕奈(Fycompa)是一种非竞争性AMPA受体拮抗剂，已被许可作为部分发作和原发性全身性强直阵挛癫痫发作的辅助治疗(FramptonJE，2015，Drugs，75：1657-68)。还发现辅助性吡仑帕奈对具有难治性部分发作的癫痫的儿童和特发性全身性癫痫发作中的强直性阵挛癫痫发作有效(HeymanE.，DevelopmentalMedicine&ChildNeurology，2017，59：441-444)。然而，它具有剂量依赖性的行为副作用，限制了其在某些患者中的使用(Rugg-GunnF.，2014，Epilepsia，55增刊1：13-5)。据报道，接受过吡仑帕奈治疗的患者最常见的副作用是头晕、嗜睡、疲倦、易怒、恶心和跌倒，但患者尤其关注的是该药物在认知和精神方面的副作用。Rugg-GunnF.描述了与服用安慰剂的患者相比，服用吡仑帕奈尤其是服用较高剂量的患者如何更频繁地报道有抑郁和攻击行为的总体情况。HeymanE.报告说，吡仑帕奈与主要发生在难治性癫痫的青少年中的较高行为不良反应率有关。仍然需要用于治疗癫痫的改善的药物。
技术实现思路
本专利技术人令人惊讶地显示，在直接AMPA受体抑制和癫痫发作控制方面，吡仑帕奈与癸酸之间存在协同效应。这些发现对于使用吡仑帕奈或结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂与癸酸的组合治疗是有用的。专利技术的说明根据本专利技术的第一方面，提供了在治疗癫痫中使用的癸酸，其中癸酸和吡仑帕奈或其药学上可接受的盐组合使用，或者其中癸酸和结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂组合使用。根据本专利技术的另一方面，提供了在治疗癫痫中使用的吡仑帕奈或其药学上可接受的盐，其中吡仑帕奈(或其药学上可接受的盐)与癸酸组合使用。根据本专利技术的另一方面，提供了结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂在治疗癫痫方面的用途，其中AMPA受体抑制剂与癸酸组合使用。癸酸和吡仑帕奈或其药学上可接受的盐可同时施用、单独施用或依次施用，或者癸酸和AMPA受体抑制剂可同时施用、单独施用或依次施用。如果不同时施用药剂，则在使得药剂表现出协同效应的时间间隔内施用它们。根据本专利技术的另一方面，提供了在治疗癫痫中使用的(i)癸酸和吡仑帕奈或其药学上可接受的盐的组合或(ii)癸酸和结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂的组合。根据本专利技术的另一方面，提供了一种产品，该产品包含(i)癸酸和吡仑帕奈或其药学上可接受的盐，或(ii)癸酸和结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂；作为在治疗癫痫中同时使用、单独使用或依次使用的组合制剂。根据本专利技术的另一方面，提供了一种组合物，该组合物包含(i)癸酸和吡仑帕奈或其药学上可接受的盐，或(ii)癸酸和结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂。在一个实施方案中，该组合物在治疗癫痫中使用。根据本专利技术的另一方面，提供了一种试剂盒，该试剂盒包含(i)癸酸和吡仑帕奈或其药学上可接受的盐，或(ii)癸酸和结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂。该试剂盒可任选地包括说明书，用于指示将(i)癸酸和吡仑帕奈或其药学上可接受的盐，或(ii)癸酸和AMPA受体抑制剂同时施用、依次施用或单独施用于对其有需要的患者。根据本专利技术的另一方面，提供了一种用于治疗癫痫的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用癸酸的步骤，其中癸酸和吡仑帕奈或其药学上可接受的盐组合施用于患者，或者其中癸酸和结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂组合施用于患者。根据本专利技术的另一方面，提供了一种用于治疗癫痫的方法，该方法包括向对其有需要的患者施用吡仑帕奈或其药学上可接受的盐的步骤，其中吡仑帕奈或其药学上可接受的盐与癸酸组合施用于患者。根据本专利技术的另一方面，提供本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于在治疗癫痫中使用的癸酸，其中所述癸酸与吡仑帕奈或其药学上可接受的盐组合使用，或者其中所述癸酸与结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂组合使用。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170629 EP 17178751.81.用于在治疗癫痫中使用的癸酸，其中所述癸酸与吡仑帕奈或其药学上可接受的盐组合使用，或者其中所述癸酸与结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂组合使用。


2.用于在治疗癫痫中使用的吡仑帕奈或其药学上可接受的盐，其中所述吡仑帕奈或其药学上可接受的盐与癸酸组合使用。


3.用于在治疗癫痫中使用的结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂，其中所述AMPA受体抑制剂与癸酸组合使用。


4.根据权利要求1所述的用于所述用途的癸酸或根据权利要求2所述的用于所述用途的吡仑帕奈或其药学上可接受的盐或根据权利要求3所述的用于所述用途的AMPA受体抑制剂，其中所述癸酸和所述吡仑帕奈或其药学上可接受的盐单独施用或依次施用，或者其中所述癸酸和所述AMPA受体抑制剂单独施用或依次施用。


5.用于在治疗癫痫中使用的(i)癸酸和吡仑帕奈或其药学上可接受的盐的组合或(ii)癸酸和结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂的组合。


6.组合物，所述组合物包含(i)癸酸和吡仑帕奈或其药学上可接受的盐或(ii)癸酸和结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂。


7.根据权利要求6所述的组合物，其中所述组合物是药物组合物，并且还包含药学上可接受的载体、赋形剂和/或稀释剂中的一种或多种。


8.根据权利要求6或7所述的组合物，所述的组合物用于在治疗癫痫中使用。


9.试剂盒，所述试剂盒包含(i)癸酸和吡仑帕奈或其药学上可接受的盐或(ii)癸酸和结合到与吡仑帕奈相同的AMPA受体位点的AMPA受体抑制剂。


10.根据权利要求1或4所述的用于所述用途的癸酸，根据权利要求2或4所述的用于所述用途的吡仑帕奈或其药学上可接受的盐，根据权利要求3或4所述的用于所述用途的AMPA受体抑制剂，根据权利要求5所述的用于所述用途的组合或根据权利要求8所述的用于所述用途的组合物，其中所述用途是治疗被确认为将对AMPA受体抑制产生响应的个体的个体。


11.根据权利要求1、4或10所述的用于所述用途的癸...

【专利技术属性】
技术研发人员：R·S·B·威廉姆斯，M·沃克，
申请(专利权)人：维塔弗洛国际有限公司，UCL商业有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB