用于治疗癫痫的组合物制造技术

本发明专利技术公开了用于治疗癫痫或控制癫痫发作的组合物，所述组合物包含70:30至90:10重量/重量的癸酸与辛酸比率。

Composition for the treatment of epilepsy

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗癫痫的组合物
本专利技术整体涉及用于治疗涉及AMPA受体的障碍的组合物。特别地，本专利技术提供了用于治疗癫痫的组合物。
技术介绍
癫痫涵盖多种通过癫痫发作来表征的神经障碍。癫痫发作是由异常的神经元活动引起的，并且以多种方式表现出来，包括抽搐和丧失知觉。在许多情况下，癫痫可通过使用抗惊厥药物来控制。然而，对于一定比例的患有癫痫的患者，用常规药物治疗可能对癫痫发作活动效果甚微。虽然外科手术是治疗患有某些癫痫发作的患者的一种选择，但对于许多个体来说，成功的管理可通过生酮饮食以较低的侵入性来实现。中链三甘油酯(MCT)生酮饮食首次在1971年被确定为难治性癫痫的治疗方法。它为患有抗药性癫痫的儿童提供了最有效的治疗方法之一(Liu，Epilepsia，2008；49增刊8：33-36)，并且在随机对照试验中已证实在儿童癫痫上是有效的(Neal等人，Epilepsia，2009，50：1109-1117)。然而，该饮食具有不利的胃肠相关副作用，诸如腹泻、呕吐、胃胀气和痉挛(Liu，Epilepsia，2008，49增刊8：33-36)。此外，还表现出饮食的高流失率，由于许多患者发现饮食难以耐受(Levy等人，CochraneDatabaseSystRev，2012，3:CD001903)。生酮饮食具有高脂肪和低碳水化合物含量，具有足够的蛋白质用于生长和修复。生酮饮食通过迫使身体代谢脂肪而不是碳水化合物作为其能源来起作用。在低膳食碳水化合物条件下，脂肪在肝脏中分解为脂肪酸和酮体，并且这些化合物用于进一步的代谢途径以生成腺苷三磷酸(ATP)作为化学能源。虽然已假定出自生酮饮食的酮体发挥治疗作用，但癫痫发作控制与酮体水平的相关性较差(Likhodii等人，Epilepsia，2000，41:1400-1410；Thavendiranathan等人，ExpNeurol，2000，161：696-703)。除了酮外，饮食还导致在MCT油、直链十碳癸酸和八碳辛酸中提供的两种脂肪酸的血浆水平增加(Haidukewych等人，ClinChem，1982，28：642-645)。最近已证实，癸酸但不是辛酸在体外和体内具有临床相关浓度的抗癫痫发作效应(Chang等人，Neuropharmacology，2013，69：105-114；Wlaz等人，ProgressinNeuropsychopharmacology&BiologicalPsychiatry2014)。α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸受体(AMPA受体)在产生和传播癫痫活性以及在长期上与癫痫发生相关联的适应性细胞塑性方面起关键作用(Chapman，JNutr，2000，130：1043S-1045S；Rogawski和Donevan，AdvNeurol，1999，79：947-963)。受体存在于与癫痫相关的所有区域中，包括大脑皮层、扁桃体、丘脑和海马体。此外，AMPA受体拮抗剂在多种体外和体内癫痫模型中具有广谱的抗惊厥活性(Rogawski.，EpilepsyCurr，2011，11：56-63)。非竞争性AMPA受体拮抗剂吡仑帕奈已被批准用于治疗部分癫痫发作的成人(French等人，2012神经病学，79(6)：589–96)。我们最近证实癸酸抑制AMPA受体以及癸酸的AMPA受体拮抗程度足以解释其抗癫痫发作效应(Chang等人，Brain，2016年2月,139(2)：431–443)。相比之下，辛酸对AMPA受体电流没有效果，表明辛酸不太可能直接影响通过AMPA受体抑制进行的癫痫发作控制。为了促进抗惊厥药物的进一步发展，仍然需要进一步理解中链脂肪酸对缓解癫痫发作的作用。
技术实现思路
我们研究了癸酸和辛酸的混合物对AMPA受体抑制的效应。虽然先前的研究已表明癸酸而不是辛酸不太可能对AMPA受体介导的癫痫发作控制具有直接效应，但我们惊奇地发现，当将癸酸和辛酸以本文提及的特定比率结合时，实现了最大的AMPA受体抑制。我们进一步证实，癸酸和辛酸区别地被神经元样细胞代谢。此外，辛酸可优先氧化，从而使癸酸免于氧化。专利技术的说明根据本专利技术的第一方面，提供了用于治疗癫痫的组合物，该组合物包含70:30至90:10重量/重量的癸酸与辛酸比率。根据本专利技术的另一方面，提供了用于控制癫痫发作的组合物，该组合物包含70:30至90:10重量/重量的癸酸与辛酸比率。根据本专利技术的另一方面，提供了用于降低患有癫痫的个体的兴奋性突触后电流(EPSC)的组合物，该组合物包含70:30至90:10重量/重量的癸酸与辛酸比率。根据本专利技术的另一方面，提供了用于抑制需要所述抑制的个体的AMPA受体的组合物，该组合物包含70:30至90:10重量/重量的癸酸与辛酸比率。所述个体可能患有癫痫。根据本专利技术的另一方面，所述个体可能患有局部缺血、肌萎缩性侧束硬化症(ALS)、癌症或阿尔茨海默病。根据本专利技术的另一方面，提供了用于治疗局部缺血的组合物，该组合物包含70:30至90:10重量/重量的癸酸与辛酸比率。根据本专利技术的另一方面，提供了用于治疗肌萎缩性侧束硬化症(ALS)的组合物，该组合物包含70:30至90:10重量/重量的癸酸与辛酸比率。根据本专利技术的另一方面，提供了用于治疗癌症的组合物，该组合物包含70:30至90:10重量/重量的癸酸与辛酸比率。根据本专利技术的另一方面，提供了用于治疗阿尔茨海默病(AD)的组合物，该组合物包含70:30至90:10重量/重量的癸酸与辛酸比率。根据本专利技术的另一方面，提供了用于治疗个体的癫痫或控制个体的癫痫发作的组合物，其中个体已被确定为将响应AMPA受体抑制的个体。用于本专利技术的组合物可包含70:30至90:10、71:29至89:11、72:28至88:12、73:27至87:13、74:26至86:14、75:25至85:15、76:24至84:16、77:23至83:17、78:22至82:18或79:21至81:19重量/重量的癸酸与辛酸比率。优选，用于本专利技术的组合物包含约80:20重量/重量的癸酸与辛酸比率。本文提及的癸酸和辛酸可为三甘油酯的形式。在一个实施方案中，辛酸和癸酸占按组合物的总脂肪酸含量重量计的至少80％、85％、90％、95％、或99％、或100％。在一个实施方案中，辛酸和癸酸为中链三甘油酯的形式，其中所述三甘油酯占组合物总脂肪含量的至少80％、85％、90％、95％或99％、或100％。优选，MCT的基本上所有脂肪酸结构部分为辛酸或癸酸结构部分。在另一个实施方案中，用于本专利技术的组合物基本上不含单不饱和脂肪酸或多不饱和脂肪酸。在另一个实施方案中，用于本专利技术的组合物为水包油型乳剂、粉末或食料的形式。在另一个实施方案中，用于本专利技术的组合物为液体形式，其中癸酸以5g/l至500g/l、5g/l至200g/l、5g/l至100g/l、5g/l至50g/l、5g/l至30g/l、5本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.用于治疗癫痫或控制癫痫发作的组合物，所述组合物包含70:30至90:10重量/重量的癸酸与辛酸比率。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170410 EP 17165690.31.用于治疗癫痫或控制癫痫发作的组合物，所述组合物包含70:30至90:10重量/重量的癸酸与辛酸比率。


2.用于降低患有癫痫的个体的兴奋性突触后电流(EPSC)的组合物，所述组合物包含70:30至90:10重量/重量的癸酸与辛酸比率。


3.用于抑制需要所述抑制的个体的α-氨基-3-羟基-5-甲基-4-异噁唑丙酸(AMPA)受体的组合物，所述组合物包含70:30至90:10重量/重量的癸酸与辛酸比率，优选其中所述个体患有癫痫。


4.用于治疗个体的癫痫或控制个体的癫痫发作的组合物，其中所述个体已被确定为将响应AMPA受体抑制的个体。


5.根据权利要求1至4中任一项所述的组合物，所述组合物包含71:29至89:11、72:28至88:12、73:27至87:13、74:26至86:14、75:25至85:15、76:24至84:16、77:23至83:17、78:22至82:18、79:21至81:19、优选约80:20重量/重量的癸酸与辛酸比率。


6.根据权利要求1至5中任一项所述的组合物，所述组合物包含80:20重量/重量的癸酸与辛酸比率。


7.根据权利要求1至6中任一项所述的组合物，其中癸酸和辛酸为三甘油酯的形式。


8.根据权利要求1至7中任一项所述的组合物，其中所述辛酸和癸酸占所述组合物...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·伊顿，S·希勒斯，A·卡布布什，M·L·奥多内尔，P·鲁特罗福德，M·沃克，R·S·B·威廉姆斯，
申请(专利权)人：维塔弗洛国际有限公司，UCL商业有限公司，
类型：发明
国别省市：英国;GB