用于预防腹（盆）腔术后组织粘连的二硫键交联透明质酸凝胶及其制备方法技术

本发明专利技术公开一种用于预防腹(盆)腔术后组织粘连的二硫键交联透明质酸凝胶，二硫键交联透明质酸的含量在3～8mg/mL之间。本发明专利技术二硫键交联透明质酸凝胶用于腹(盆)腔术后组织粘连预防时具有独特的优势，不仅具有良好生物相容性，且具有良好的组织粘连预防效果。本发明专利技术还提供了用于预防腹(盆)腔术后组织粘连的二硫键交联透明质酸凝胶的制备方法。

Two sulfur bond crosslinked hyaluronic acid gel for preventing tissue adhesion after abdominal cavity operation and preparation method thereof

【技术实现步骤摘要】
用于预防腹(盆)腔术后组织粘连的二硫键交联透明质酸凝胶及其制备方法
本专利技术涉及生物医药领域，特别涉及用于预防腹(盆)腔术后组织粘连的二硫键交联透明质酸凝胶，还涉及所述用于预防腹(盆)腔术后组织粘连的二硫键交联透明质酸凝胶的制备方法。
技术介绍
手术后组织粘连是自然愈合过程中发生的不可避免的病理生理现象，系由于体内疤痕组织形成的一种纤维素带，造成了正常情况下本不相连的组织或器官粘在一起，形成了异常的结构。通常腹(盆)腔手术后组织粘连情况最为严重，发生率可高达90％以上，术后并发症包括肠梗阻、继发性不孕症以及腹(盆)腔疼痛等(Sikirica等，BMCSurg.2011，11：13；tenBroek等，BMJ2013，347：f5588)。尽管外科手术过程中应该尽最大努力预防术后组织粘连的形成，但粘连作为自然愈合过程的一部分，即便再细致的手术技巧也不足以预防粘连的发生。此外，到目前为止，还没有任何一种已经上市的治疗方法或是“特效药”能够在粘连形成后缩减它。许多出现粘连相关并发症的患者需要再次手术进行探查，如果发现确实存在源自前次手术的粘连，则要行粘连松解术以去除粘连。虽然粘连松解术可作为某些患者的解决方案，但粘连的再形成现象仍然频繁发生。因此，预防性粘连防治策略及开发出安全有效的粘连预防产品成为了当前的重点(DeWilde等，GynecolSurg.2007，4：243-253)。粘连预防屏障材料(AdhesionBarrier)可将受损的组织在其修复过程中进行物理性隔离，因此理论上可有效减少粘连的形成。理想的粘连预防屏障材料应该具有良好的安全性，在体内可降解吸收，且可适用于开腹及腹腔镜的手术方式，能够有效地预防腹(盆)腔术后粘连的形成。当前市面上已有几种粘连预防屏障材料获准在腹(盆)腔术后使用，但它们在使用方法、功效及安全性方面存在差异，仍有很大的改进空间(Tulandi等，CurrOpinObstetGynecol.2005，17：395-398；DeWilde等，GynecolSurg.2007，4：243-253；Arung等，WorldJGastroenterol.2011，17：4545-4553；PracticeCommitteeoftheAmericanSocietyforReproductiveMedicineincollaborationwiththeSocietyofReproductiveSurgeons，FertilSteril.2013，99：1550-1555)。透明质酸是一种由重复二糖单元(α-1，4-D-葡萄糖醛酸和β-1，3-N-乙酰-D-葡萄糖胺)组成的非磺化糖胺聚糖，在所有结缔组织中作为细胞外基质的主要成份存在，具有良好的生物相容性和独特的理化性质以及可促进创伤愈合的生物学功能。透明质酸曾经被认为是一种理想的粘连预防屏障材料，但由于其具有流动性且在体内会被透明质酸酶快速降解，因而无法有效地将受损的组织在其修复过程中进行物理性隔离，因此不具有显著的粘连预防效果(Wiseman，In：diZeragaGS，etal.，editors.PeritonealSurgery.NewYork：Springer-Verlag；2000，pp401-417)。交联反应可有效降低透明质酸的流动性和延缓其在体内的降解吸收，交联的透明质酸有可能将受损的组织在其修复过程中进行有效的物理性隔离，因而在预防腹(盆)腔术后粘连方面具有良好的潜在前景。然而，不当的交联反应也可能损害透明质酸的生物相容性，例如三价铁离子交联的透明质酸钠凝胶引起了多起严重不良事故(Wiseman，AnnSurg.2006，244：630-632)。本专利技术申请人在专利文件中(CN102399295A)公开了一种二硫键交联的透明质酸凝胶，最大限度保持了透明质酸的初始结构、生理功能和生物相容性，同时有效延缓了透明质酸在体内的降解吸收和溶解流动性，但其预防腹(盆)腔术后粘连的应用尚未得到详细研究。
技术实现思路
本专利技术提供了一种用于预防腹(盆)腔术后组织粘连的二硫键交联透明质酸凝胶，具有良好的生物相容性及显著的腹(盆)腔术后组织粘连预防效果。本专利技术通过以下技术方案实现：一种用于预防腹(盆)腔术后组织粘连的二硫键交联透明质酸凝胶，其特征在于，该凝胶中二硫键交联透明质酸的含量在3～8mg/mL之间。在本专利技术中，所述的二硫键交联透明质酸的含量表示为二硫键交联透明质酸凝胶单位体积中含有的二硫键交联透明质酸的重量(mg/mL)，优选在4～7mg/mL之间，特别优选在4.5～6mg/mL之间。粘连预防屏障材料(adhesionbarrier)通过将受损的组织在其修复过程中进行物理性隔离，以达到预防粘连的目的。如本领域技术人员所熟知，交联透明质酸凝胶的强度随着交联透明质酸含量的提高而增加，可提供更好的物理性隔离效果，因此应具有更好的粘连预防效果。对于本领域技术人员而言，为了进一步优化提高二硫键交联透明质酸凝胶的粘连预防效果，本领域技术人员能够预见的技术方案是提高二硫键交联透明质酸的含量。在先的专利文件(CN102399295A)公开了二硫键交联透明质酸凝胶(10mg/mL)具有比非交联透明质酸溶液更好的腹(盆)腔粘连预防效果；因此，可以预期的是更高含量的二硫键交联透明质酸凝胶可进一步增强腹(盆)腔粘连预防的效果(Yang等，BMCBiotechnology2010，10：65；DeIaco等，FertilSteril.1998，69：318-323)。然而，与本领域技术人员所熟知的常识相反，本专利技术发现当二硫键交联透明质酸的含量较低时(3～8mg/mL)，二硫键交联透明质酸凝胶具有比高含量时(10mg/mL)更好的腹(盆)粘连预防效果。同时具有良好的生物相容性。本专利技术所采取的技术方案是超出常识的，取得的有益效果是意想不到的。本专利技术的再一个目的是提供所述的用于预防腹(盆)腔术后组织粘连的二硫键交联透明质酸凝胶的制备方法。所述制备方法的技术方案是透明质酸巯基化衍生物的水溶液经氧化过程即可得到本专利技术所述的二硫键交联透明质酸凝胶。上述的氧化过程通常可在氧气的作用下进行，如空气中的氧气和/或水溶液中的溶解氧；在此过程中，不需添加交联剂，巯基被氧化形成二硫键交联，副产物为水，不需进一步纯化。在上述的制备过程中，可对透明质酸巯基化衍生物水溶液进行过滤除菌，然后在无菌条件下制备本专利技术所述的二硫键交联透明质酸凝胶；亦可采用终端灭菌等方式进行灭菌，终端灭菌方式可采用本领域技术人员所熟知的湿热灭菌等方式。在本专利技术中，所述的透明质酸巯基化衍生物是指含有巯基的透明质酸衍生物，可通过透明质酸的巯基化改性制备，也包括各种透明质酸衍生物(如羧甲基透明质酸、乙酰化透明质酸等)进一步通过巯基化改性所制备的巯基化衍生物。透明质酸或其衍生物的侧链羧基、侧链羟基、以及还原性端基等通常是可进行巯基化改性的活性官能团，例如专利文献WO2009/006780A1等在先文件所公开的多种透明质酸本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用于预防腹(盆)腔术后组织粘连的二硫键交联透明质酸凝胶，其特征在于，二硫键交联透明质酸的含量在3～8mg/mL之间。/n

【技术特征摘要】
1.一种用于预防腹(盆)腔术后组织粘连的二硫键交联透明质酸凝胶，其特征在于，二硫键交联透明质酸的含量在3～8mg/mL之间。


2.根据权利要求1所述的用于预防腹(盆)腔术后组织粘连的二硫键交联透明质酸凝胶，其特征在于，所述的二硫键交联透明质酸的含量在4～7mg/mL之间。


3.根据权利要求2所述的用于预防腹(盆)腔术后组织粘连的二硫键交联透明质酸凝胶，其特征在于，所述的二硫键交联透明质酸的含量在4.5～6mg/mL之间。


4.根据权利要求1所述的用于预防腹(盆)腔术后组织粘连的二硫键交联透明质酸凝胶，其特征在于，所述的二硫键交联透明质酸凝胶通过透明质酸巯基化衍生物制备。


5.根据权利要求4所述的用于预防腹(盆)腔术后组织粘连的二硫键交联透明质酸凝胶，其特征在于，所述的透明质酸巯基化衍生物的...

【专利技术属性】
技术研发人员：王云云，张红晨，王坤，胡慕兰，王昕宇，宋文俊，舒晓正，
申请(专利权)人：常州百瑞吉生物医药有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32