京尼平苷在制备抗肺纤维化药物中的应用制造技术

本发明专利技术公开京尼平苷在制备抗肺纤维化药物中的应用，属于生物医药技术领域。本发明专利技术经过研究发现京尼平苷能显著改善肺纤维化的程度，延缓肺纤维化的发展进程，且副作用小、安全性好；发现京尼平苷抗肺纤维化的作用机制与抑制TGF‑β1‑Smad2/3信号通路和TGF‑β1‑p38MAPK信号通路有关，本发明专利技术为京尼平苷抗肺纤维化作用的进一步开发奠定了强有力的理论基础和实验依据。

The application of Geniposide in the preparation of anti pulmonary fibrosis drugs

【技术实现步骤摘要】
京尼平苷在制备抗肺纤维化药物中的应用
本专利技术涉及一种京尼平苷在制备抗肺纤维化药物中的应用，属于生物医药

技术介绍
肺纤维化(PF)是由多种原因引起的进行性间质性肺病，导致肺泡结构被破坏、肺顺应性降低，使气体交换中断，最终导致呼吸衰竭和死亡。值得注意的是，PF在全球的发病率似乎随时间的推移而增加，保守估计每年每10万人中就有3-9人患病，且诊断后的中位生存期仅为2-4年。肺纤维化患者临床表现主要为干咳，劳力性呼吸困难和患者生活质量的总体进行性恶化。在过去的十年间，对PF的发病机制和管理的认识已经发生改变，到目前已有两种药物(吡非尼酮和尼达尼布)上市并应用于临床；然而，令人遗憾的是这两种药物的肝毒性和胃肠道不良反应严重，使其在临床上的应用受到了限制；另外，虽然两种药物治疗可减缓用力呼气量下降的速度，但对于PF患者的生存质量并没有改善。所以，肺纤维化的治疗仍然是摆在人们面前的一道棘手难题。京尼平苷(Gen)是一种主要存在于茜草科(Rubiaceae)植物栀子(GardeniajasminoidesEllis)干燥成熟果实中的主要成分，是环烯醚萜苷类化合物，由于京尼平苷具有一些天然优势，首先大量存在于栀子的干燥果实中，制备工艺简洁，制备成本较低，其次，其化学结构稳定便于保存，研究报道，京尼平苷具有多种药理活性，包括保肝和利胆、抗炎、抗氧化等。到目前为止，并没有人报道京尼平苷抗肺纤维化治疗方面的应用。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供京尼平苷在制备抗肺纤维化药物中的应用。本专利技术经过研究发现京尼平苷能够明显改善肺纤维化小鼠肺结构破坏和胶原纤维沉积，降低肺组织羟脯氨酸含量，下调纤维化相关蛋白TGF-β1、Smad2/3、CTGF和p38蛋白表达，抑制肺纤维化的进程，具有明显的抗肺纤维化作用，因此将可将京尼平苷用于制备抗肺纤维化药物。本专利技术所述京尼平苷抗肺纤维化的作用机制与抑制TGF-β1-Smad2/3信号通路和TGF-β1-p38MAPK信号通路有关。在实际使用过程中，可以将京尼平苷与其他人体可接受的辅料制备为注射剂、吸入剂、片剂、胶囊或丸剂，用于治疗肺纤维化。本专利技术在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型上，研究了不同浓度的京尼平苷的作用，结果发现京尼平苷能够明显改善肺纤维化小鼠肺结构破坏和胶原纤维沉积，降低肺组织羟脯氨酸含量，具有明显的抗肺纤维化作用。本专利技术所述京尼平苷在抗肺纤维化治疗过程中，小鼠给药最佳剂量为100mg/kg，按照人与小鼠体表面积换算后，通常推荐人体给药剂量用量为11mg/kg，每日给药1次；如成人体重60kg，则推荐给药剂量为660mg，每日1次。本专利技术的有益效果：(1)本专利技术在博来霉素诱导的肺纤维化小鼠模型上，首次评价了京尼平苷的抗肺纤维化作用，结果发现，京尼平苷能够明显改善肺纤维化小鼠肺结构破坏和胶原纤维沉积，降低肺组织羟脯氨酸含量，下调纤维化相关蛋白TGF-β1、Smad2/3、CTGF和p38蛋白表达，表明京尼平苷能够抑制肺纤维化的进程，具有明显的抗肺纤维化作用。(2)本专利技术所述京尼平苷与已上市药物吡非尼酮和尼达尼布比较，可以克服这两种药物的肝毒性，可用于肝功能障碍的肺纤维化患者，因此，将京尼平苷用于抗肺纤维化治疗有很好的前景。附图说明图1为本专利技术的实验方案原理图。图2为京尼平苷(Gen)改善博莱霉素(BLM)诱导的肺纤维化小鼠肺系数，与NS组，model组和PFD组相比，*P<0.05，**P<0.01；#P<0.05，##P<0.01；and△P<0.05，△△P<0.01；DMX：●P<0.05，●●P<0.01。图3为京尼平苷(Gen)改善博莱霉素(BLM)诱导的肺纤维化小鼠的生长曲线。图4京尼平苷((Gen)显著改善博莱霉素(BLM)诱导的肺纤维化病变；图中NS：气管内滴注无菌生理盐水；Model:BLM；PFD：BLM+吡非尼酮(50mg·kg-1)；DXM：BLM+地塞米松(2.5mg·kg-1)；Gen25：BLM+Gen(25mg·kg-1)；Gen50：BLM+Gen(50mg·kg-1)；Gen100：BLM+Gen(100mg·kg-1)。图5京尼平苷(Gen)显著下调博来霉素诱导的PF小鼠肺组织中Hyp的含量，图中A、B分别代表第14天和第28天时肺组织中Hyp的含量。与NS组，model组和PFD组相比，*P<0.05,**P<0.01；#P<0.05,##P<0.01；and△P<0.05,△△P<0.01；DMX：●P<0.05,●●P<0.01。图6为第14天时京尼平苷(Gen)显着下调博莱霉素诱导的PF小鼠肺组织中TGF-β1和Smad2/3的表达；NS,model,PFD,DXM,Gen25/50/100组与图2中的相同；与NS组，model组和PFD组相比，*P<0.05,**P<0.01；#P<0.05,##P<0.01；and△P<0.05,△△P<0.01；DMX：●P<0.05,●●P<0.01。图7为第28天时京尼平苷(Gen)显着下调博莱霉素诱导的PF小鼠肺组织中TGF-β1和Smad2/3的表达；图8为第14天时京尼平苷(Gen)显着下调博莱霉素诱导的PF小鼠肺组织中CTGF和P38的表达，NS,model,PFD,DXM,Gen25/50/100组与图2中的相同；与NS组，model组和PFD组相比，*P<0.05,**P<0.01；#P<0.05,##P<0.01；and△P<0.05,△△P<0.01；DMX：●P<0.05,●●P<0.01。图9为第28天时京尼平苷(Gen)显着下调博莱霉素诱导的PF小鼠肺组织中CTGF和P38的表达。图中：*、**代表与NS组统计比较的结果；#、##代表与model组比较的结果；△代表与PFD组比较的结果；●代表与DMX组比较的结果；其中，一个符号代表P<0.05，两个相同的符号代表P<0.01。具体实施方式下面结合附图及具体实施例本专利技术作进一步的详细说明，但本专利技术的保护范围并不限于所述内容。实施例11、材料与方法1.1药物制备京尼平苷的提取分离：将10公斤栀子果实粉碎后以95％乙醇浸泡三次，每次12小时，过滤；合并乙醇提取液，过氧化铝柱后回收乙醇经硅胶柱层析分离，依次以氯仿、氯仿-乙醇(9:1)、氯仿-乙醇(8:2)、乙醇洗脱；氯仿-乙醇洗脱部分得到京尼平苷结晶500克，纯度>98％。京尼平苷注射液的制备：微量分析天平准确称取京尼平苷200mg，溶解于20ml无菌生理盐水中，混匀后采用0.22μm微孔滤膜滤过除菌，分装于灭菌的试管中。1.2动物治疗与实验方案本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.京尼平苷在制备抗肺纤维化药物中的应用。/n

【技术特征摘要】
1.京尼平苷在制备抗肺纤维化药物中的应用。


2.根据权利要求1所述...

【专利技术属性】
技术研发人员：张旋，邹澄，王应霞，成梦群，尹健彬，皮娜，
申请(专利权)人：昆明医科大学，
类型：发明
国别省市：云南;53