一种用于治疗犬耳炎的伊曲康唑滴耳液及其制备方法技术

本发明专利技术属于兽药领域，具体地说，涉及一种用于治疗犬耳炎的伊曲康唑滴耳液及其制备方法。所述的伊曲康唑滴耳液包括如下组分：伊曲康唑0.5‑2重量份、倍他米松戊酸酯0.1‑0.2重量份、硫酸庆大霉素0.1‑1重量份、羟丙基‑β‑环糊精20‑40重量份和甘油10体积份。本发明专利技术所提供的用于治疗犬耳炎的伊曲康唑滴耳液质量稳定，不仅伊曲康唑和倍他米松戊酸酯能很好地溶于溶剂中，而且硫酸庆大霉素也能很好地溶于溶剂中，分布均匀，质量稳定，克服了其与清耳液配合使用时由于油水分离而造成的效果不确定的问题。

Itraconazole ear drops for the treatment of canine otitis and its preparation

【技术实现步骤摘要】
一种用于治疗犬耳炎的伊曲康唑滴耳液及其制备方法
本专利技术属于兽药领域，具体地说，涉及一种用于治疗犬耳炎的伊曲康唑滴耳液及其制备方法。
技术介绍
随着我国城市化进程的不断推进，全球人口老龄化的现象日益严重，以及人类生活空间逐渐的被压缩，人与人面对面直接交流的机会越来越少。宠物犬作为人类的生活伴侣，在排解孤独感、消除压力、保持家庭安全等方面扮演了重要的角色。犬耳炎是宠物犬的常见疾病，发病率较高，如若发病后治疗不及时，通常会造成无法挽回的损失。犬耳炎是由多种病因如细菌、真菌、机械损伤、过敏性疾病等引起的耳道炎症，按发病位置可分为3中类型：外耳炎、中耳炎和内耳炎。3种炎症并非单一存在，当外耳炎感染扩散引发鼓膜破损时容易引发中耳炎，而中耳炎可进一步向内发展引发内耳炎。调查显示各个年龄阶段、各个品种的犬都有可能感染外耳炎，其中垂耳和长毛犬种的犬更易发生，但在性别和易感性方面没有特别的表现。据国内外相关资料报道，犬外耳炎的发病率在5％-20％之间，严重时可造成犬听力障碍。炎症持续时间稍长或治疗不当，则有可能并发中耳炎等，甚至死亡。引起犬耳炎的病原菌主要为细菌性病原，主要包括金黄色葡萄球菌、中间葡萄球菌、肺炎链球菌、假单胞菌、绿脓杆菌、流感嗜血杆菌、大肠杆菌等以及部分真菌如酵母菌、念珠菌等。从中耳内分离到的细菌，产β-内酰胺酶的菌株不断增加，包括35％的流感杆菌以及大多数的金黄色葡萄球菌。耐青霉素肺炎链球菌也逐年增多达到25％(其中5％-7％为高度耐药)，10％耐头孢菌素类抗生素(4％为高度耐药)。目前对于犬耳炎的防治方法主要为耳道清洗，使用抗生素、抗真菌剂、杀虫剂和肾上腺皮质激素等外用药剂，必要时采用外科疗法。然而，很多临床医师自己临床配制药物用于治疗犬耳炎的治疗效果不理想，犬病临床上缺乏专用的治疗犬耳炎的单一或复方制剂。氟苯尼考-甲硝唑在较强的抗菌作用下对犬耳螨和蠕形螨也有较好的杀灭作用(李冰等.中国工作犬业，2005，4：10-12.)但使用抗生素易产生耐药性。氟苯尼考在中国批准使用未超过14年，但其对肠球菌、葡萄球菌的耐药率在2001-2009年出现明显的上升趋势(DaiL等.FEMSMicrobiolLett，2008,286:178-183；戴磊.中国农业大学博士论文，2010)。CN107773565A公开了一种宠物用复方倍他米松戊酸酯耳用凝胶剂及其制备方法，由倍他米松戊酸酯0.05％-0.3％、氟苯尼考琥珀酸钠0.5％-3％、克霉唑0.5％-3％、羧丙基纤维素钠5％-7％，尼泊金乙酯0.05％-0.4％，二丁基羟基甲苯0.05％-0.2％、甘油10％-20％、无水乙醇30％-40％和蒸馏水25％-50％组成。由于使用较大量无水乙醇30％-40％对耳道炎症剌激性大，氟苯尼考琥珀酸钠原料目前没有收入兽药国家标准，国内没有合法的原料来源。CN104739850A公开了一种用于治疗犬类耳道发炎的复方混悬型滴耳液，该复方混悬型滴耳液由克霉唑、倍他米松戊酸酯、硫酸庆大霉素、乳化剂、稳定剂和油性辅料组成，并经过特殊工艺处理后，能使以上几种药物稳定且均匀存在于油性滴耳液中，几小时内不沉淀，有效成分含量稳定。然而该复方混悬型滴耳液制成油溶剂后涂擦犬、猫耳道后很难清理，尤其是临床本品常与清耳液配合使用，由于油水分离，造成效果不确定。有鉴于此，特提出本专利技术。
技术实现思路
本专利技术的目的在于克服现有技术的缺陷，提供一种用于治疗犬耳炎的伊曲康唑滴耳液及其制备方法，该伊曲康唑滴耳液质量稳定，不仅伊曲康唑和倍他米松戊酸酯能很好地溶于溶剂中，而且硫酸庆大霉素也能很好地溶于溶剂中，分布均匀，质量稳定，克服了在与清耳液配合使用时由于油水分离而可能造成的效果不确定的问题。为实现本专利技术的目的，本专利技术采用如下技术方案：一种用于治疗犬耳炎的伊曲康唑滴耳液，其中，所述的伊曲康唑滴耳液包括如下组分：优选，所述的伊曲康唑滴耳液包括如下组分：更优选，所述的伊曲康唑滴耳液包括如下组分：伊曲康唑属三唑类抗真菌药，具有广谱抗真菌作用，与酮康唑相比，伊曲康唑抗真菌活性更强，抗真菌谱更广，毒性更小。抗真菌机制为：抑制真菌中细胞色素P450酶系，从而抑制真菌细胞膜中麦角甾醇的生物合成，改变膜通透性，导致真菌死亡。倍他米松戊酸酯为合成肾上腺皮质激素类药物，有高度的糖皮质激素活性和轻度的盐皮质激素活性，具有快速消肿、抑制瘙痒，减少自我创伤作用，效果是泼尼松的8倍；硫酸庆大霉素为氨基糖苷类抗生素，通过抑制细菌蛋白质的合成发挥其杀菌作用，具有广谱的抗菌作用，其局部应用不易吸收，但杀菌作用强，适合外用给药。伊曲康唑、倍他米松戊酸酯和硫酸庆大霉素三者合用具有协同作用，具有抗真菌、抗炎症和抗细菌作用，可有效治疗因细菌和真菌引起的外耳炎，同时可以减轻耳部不适、红斑、外分泌物和怪味等。然而，伊曲康唑和倍他米松戊酸酯均不溶于水，硫酸庆大霉素溶于水。现有技术在制备三者合用的制剂时往往采用增加辅料的方式以改善伊曲康唑和倍他米松戊酸酯的溶解性。如CN104739850A公开了伊曲康唑同类药克霉唑与倍他米松戊酸酯、硫酸庆大霉素、乳化剂、稳定剂和油性辅料组成的用于治疗犬类耳道发炎的复方混悬型滴耳液。然而在实际使用中发现其制成油溶剂后涂擦犬、猫耳道后很难清理，尤其是临床本品常与清耳液配合使用，由于油水分离，造成效果不确定。本专利技术人经过大量的试验后发现，该工艺虽然通过乳化剂及油性辅料能将克霉唑、倍他米松戊酸酯溶于溶剂，但是由于硫酸庆大霉素在溶剂中完全不溶解，使得很难在该复方混悬型滴耳液中均匀分布，尤其是在贮藏时，硫酸庆大霉素沉积在瓶底，很难振摇开，从而产生了油水分离、分布不均匀的现象，从而造成效果不确定。为此，本专利技术人曾按此工艺试生产3批，均存在硫酸庆大霉素每次测量存在很大偏差，超过药典通用标准含量在标示量的90-110％间的范围。如何解决硫酸庆大霉素在溶剂中完全不溶解而导致的分布不均匀、质量偏差大的问题，一直是本领域技术人员在制备伊曲康唑、倍他米松戊酸酯和硫酸庆大霉素三者合用制剂时所面临的难题。本专利技术人在进行了大量的试验后，添加羟丙基-β-环糊精和甘油后不仅能将伊曲康唑和倍他米松戊酸酯溶于溶剂，而且还能使硫酸庆大霉素很好地溶于溶剂中，从而得到分布均匀的伊曲康唑滴耳液。本专利技术中，所述的重量份和体积份为常用的单位。具体地说，当重量份单位为g时，体积份单位为ml；当重量份单位为kg时，体积份单位为L。进一步的，所述的伊曲康唑的粒径为10-100微米，优选15-50微米，更优选20-30微米。本专利技术的目的还在于提供上述伊曲康唑滴耳液的制备方法，所述的制备方法简单易操作，原料易得，适合大规模生产。具体地说，所述的制备方法包括如下步骤：1)将处方量的羟丙基-β-环糊精加入蒸馏水中，溶解，得到溶液A；2)将伊曲康唑进行超微粉碎，得到伊曲康唑超微粉末，备用；3)按处方量称取备用的伊曲康唑超微粉末，加至溶液A中，加热，搅拌至溶解，得到溶液B；...

【技术保护点】
1.一种用于治疗犬耳炎的伊曲康唑滴耳液，其特征在于，所述的伊曲康唑滴耳液包括如下组分：/n

【技术特征摘要】
1.一种用于治疗犬耳炎的伊曲康唑滴耳液，其特征在于，所述的伊曲康唑滴耳液包括如下组分：





2.根据权利要求1所述的伊曲康唑滴耳液，其特征在于，所述的伊曲康唑滴耳液包括如下组分：





3.根据权利要求2所述的伊曲康唑滴耳液，其特征在于，所述的伊曲康唑滴耳液包括如下组分：





4.根据权利要求1-3任意一项所述的伊曲康唑滴耳液，其特征在于，所述的伊曲康唑的粒径为10-100微米。


5.根据权利要求4所述的伊曲康唑滴耳液，其特征在于，所述的伊曲康唑的粒径为15-50微米。


6.根据权利要求5所述的伊曲康唑滴耳液，其特征在于，所述的伊曲康唑的粒径为20-30微米。


7.一种权利要求1-6任意一项所述的伊曲康唑滴耳液的制备方法...

【专利技术属性】
技术研发人员：王红英，许新增，齐俊河，郭长林，张伟，王成龙，
申请(专利权)人：天津市保灵动物保健品有限公司，天津农学院，
类型：发明
国别省市：天津;12