用于临床管理由衰老细胞引起或介导的病症以及治疗癌症的Bcl家族拮抗剂磷杂环化合物制造技术

本公开内容提供了基于新颖化学骨架的具有Bcl抑制活性的化合物。磷杂环化合物可包括被N‑芳基或N‑杂芳基取代的P‑苯基磷杂环部分。P‑苯基磷杂环部分可以在磷上任选地被硫代(＝S)代替氧代(＝O)取代。与磷连接的第二个杂原子可以与磷杂环的连接至磷的N‑取代氮原子成环状连接，以与它们连接的磷原子一起提供杂环。通过在母核连接部分的两个磷取代基之间引入这种环状约束，可以在化合物中促进有利的结合构象。所选择的化合物促进衰老细胞中的细胞凋亡，并且可以开发用于治疗衰老相关病症，例如骨关节炎，眼科疾病，肺疾病和动脉粥样硬化。所选择的化合物促进癌细胞中的细胞凋亡，并且可以开发为化学治疗剂。

Phosphorus heterocyclic compounds as BCL family antagonists for clinical management of diseases caused or mediated by aging cells and cancer treatment

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于临床管理由衰老细胞引起或介导的病症以及治疗癌症的Bcl家族拮抗剂磷杂环化合物相关申请本申请要求均在2018年4月30日提交的美国临时专利申请62/664,850(酰基苄胺)，62/664,891(磷酰胺)，62/664,860(磷杂环化合物)和62/664,863(酰基磷酰胺)的优先权权益，出于所有目的所有上述优先权申请均通过引用方式并入本文中。
以下公开和要求保护的技术一般涉及衰老细胞领域及其在年龄相关病症中的作用。特别地，本公开内容提供了用于抑制Bcl蛋白活性的化学结构的新骨架。
技术实现思路
这里提供的专利技术创造了治疗衰老相关病症的新范例。下面的公开内容概述了选择性消除衰老细胞的策略，并提供了有效的化合物，药物组合物，开发策略和治疗方案，并描述了许多随之产生的益处。已经基于新的化学骨架开发了新的Bcl抑制剂家族。该家族中的一些Bcl抑制剂是特别有效的senolytic药物(抗衰老药物)。使衰老细胞体外或体内与本公开的化合物和组合物接触，选择性地调节或消除这些细胞。抑制剂可用于对具有年龄相关病症的受试者的靶组织给药，从而选择性地消除组织中或组织周围的衰老细胞，并缓解所述病症的一种或多种症状或体征。来自该家族的所选化合物可以配制为化学治疗剂并销售。在下面的描述、附图和所附权利要求中提出了本专利技术。附图简要说明图1A至1C描述了通常可用于制备磷杂环化合物(phospholidine)的合成方案。图2A至2C描述了根据本公开内容的示例性化合物的合成。图3A和3B是显示示例性磷杂环化合物抑制Bcl活性和去除衰老细胞的能力的数据表。图4取自三维模型，其中本公开中描述的Bcl抑制剂匹配Bcl家族蛋白的晶体结构。注释可以用作读者的指导，用于开发落入上述通式内的其他化合物，其将保留Bcl抑制活性和抗衰老(senolytic)活性。图5A、5B和5C分别显示了骨关节炎模型中衰老细胞标志物p16、IL-6和MMP13的表达。衰老表型可以通过senolytic药物来改善。图6A显示有效的senolytic药物在骨关节炎模型中恢复对治疗小鼠的对称负重。图6B，6C和6D是显示这些小鼠中关节的组织病理学的图像。用药剂治疗有助于防止或逆转蛋白多糖层的破坏。图7A和7B显示当玻璃体内施用senolytic药物时，小鼠氧诱导的视网膜病变(OIR)模型中新血管形成和血管闭塞的逆转。图7C和7D取自用于糖尿病性视网膜病的链脲佐菌素(STZ)模型。STZ诱导的血管渗漏通过玻璃体内施用senolytic药物而减弱。图8显示去除衰老细胞有助于恢复用于香烟烟雾(CS)诱导的COPD(慢性阻塞性肺疾病)的小鼠模型中的氧饱和度(SPO2)。图9显示取自动脉粥样硬化的小鼠模型的数据，其中缺乏LDL受体的近交小鼠喂食高脂肪饮食。右图片显示主动脉中斑块的染色。中间图片定量地显示，通过用senolytic药物处理，减少了被斑块覆盖的主动脉的表面积。具体实施方式衰老细胞的特征是细胞不再具有复制能力但仍保留在起源组织中，引起衰老相关的分泌表型(SASP)。本公开内容的前提是许多与年龄相关的病症由衰老细胞介导，并且可以临床上使用从病症或其周围的组织中选择性去除细胞来治疗这些病症。以下描述和要求保护的技术代表了一类新的Bcl抑制剂的第一次描述，其可用于从靶组织中选择性地消除衰老细胞，以治疗年龄相关病症。抑制Bcl蛋白活性Bcl蛋白家族(TC#1.A.21)包括共用Bcl-2同源(BH)结构域的进化保守蛋白。Bcl蛋白在线粒体中上调或下调细胞凋亡(一种程序性细胞死亡形式)的能力最为显著。提供以下解释以帮助用户理解本公开化合物的一些科学基础。这些概念不是实施本专利技术所必需的，除了明确说明或要求之外，其不以任何方式限制本文所述化合物和方法的使用。在本公开的上下文中，特别感兴趣的Bcl蛋白是下调细胞凋亡的蛋白。抗凋亡Bcl蛋白含有BH1和BH2结构域，其中一些含有另外的N末端BH4结构域(Bcl-2，Bclx(L)和Bcl-w(Bcl-2L2)，抑制这些蛋白增加细胞凋亡的速率或对凋亡的易感性。因此，这种蛋白质的抑制剂可用于帮助消除表达蛋白质的细胞。在2000年代中期，雅培公司(AbbottLaboratories)开发了一种新的Bcl-2、Bcl-xL和Bcl-w抑制剂，称为ABT-737(Navitoclax)。该化合物是BH3模拟小分子抑制剂(SMI)组的一部分，其靶向这些Bcl-2家族蛋白，但不靶向A1或Mcl-1。ABT-737优于以前的BCL-2抑制剂，因为它对Bcl-2，Bcl-xL和Bcl-w具有更高的亲和力。体外研究表明，B细胞恶性肿瘤患者的原代细胞对ABT-737敏感。在人类患者中，ABT737对某些类型的癌细胞有效，但受到剂量限制性血小板减少症的影响。US2016/0339019A1(Laberge等人)描述了使用MDM2抑制剂、Bcl抑制剂和Akt抑制剂治疗某些年龄相关病症。US20170266211A1(David等人)描述了特定Bcl抑制剂用于治疗年龄相关病症的用途。美国专利号8,691,184、9,096,625和9,403,856(Wang等人)描述了小分子库中的Bcl抑制剂。现在已经发现，基于本文描述的新骨架的化合物匹配Bcl蛋白的活性位点，以提供强Bcl抑制和/或促进靶细胞的凋亡。这些化合物可以作为高效和特异性药物开发，以靶向衰老细胞和癌细胞，如以下部分所述。磷杂环抑制剂化合物本公开内容包括Bcl抑制剂磷杂环化合物，其具有基于母核N-取代的磷杂环连接部分的骨架，其可提供在Bcl蛋白的活性位点的有利的结合构象，并产生具有有效抑制活性和/或促进靶细胞凋亡的化合物。N-取代的磷杂环连接部分可以通过包含N-P(＝X)基团(其中X是O或S)的母核环状基团将N-芳基或N-杂芳基取代基与P-芳基或P-杂芳基取代基连接。本公开的磷杂环化合物可包括被N-芳基或N-杂芳基取代的P-苯基磷杂环部分。P-苯基磷杂环部分可以在磷上任选地被硫代(＝S)代替氧代(＝O)取代。在母核磷杂环基团中，磷可以进一步与硫，氧或第二氮环原子连接。或者，磷可以与饱和碳原子连接。因此，磷杂环化合物可包括P-苯基氧氮磷杂环基(P-phenyloxazaphospholidinegroup)，P-苯基硫氮磷杂环基(P-phenylthiazaphospholidinegroup)或P-苯基二氮磷杂环基(P-phenylimidazaphospholidinegroup)。母核N-取代的磷杂环连接部分的磷原子是四面体并且可以是手性的。因此，本专利技术的磷杂环化合物可以作为立体异构体存在。与磷连接的第二杂原子可以与磷杂环的连接至磷的N-取代氮原子成环状连接，以与它们连接的磷原子一起提供杂环。通过在母核连接部分的两个磷取代基之间引入这种环状约束，可以在化合物中促进有利的结合构象。进一步取代P-苯基磷本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式(I)的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20180430 US 62/664,850;20180430 US 62/664,860;20181.式(I)的化合物：



其中：
X1是O或S；
R1和R3与它们连接的N和P原子一起形成5-、6-或7-元杂环，任选被一个或多个R23取代；
R4选自氢，烷基，取代的烷基，硝基，烷基磺酰基(例如，CH3SO2-)，取代的烷基磺酰基(例如，CF3SO2-)，烷基亚磺酰基，取代的烷基亚磺酰基，氰基，C(O)OH，C(O)NH2，卤素，SO2NH2，烷基氨基磺酰基，取代的烷基氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基和取代的烷基磺酰基氨基，烷酰基，取代的烷酰基，烷基氨基羰基，取代的烷基氨基羰基，烷氧基羰基和取代的烷氧基羰基；
R22选自氢，烷基和取代的烷基；
每个R23独立地选自烷基，取代的烷基，-CONH2，COOH，CONHR22，羟基，卤素，烷氧基和取代的烷氧基；
Z2选自-NR5R6，氢，烷基，取代的烷基，链烯基，取代的链烯基，烷氧基，取代的烷氧基，烷基硫烷基，取代的烷基硫烷基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，碳环，取代的碳环，杂环，取代的杂环，芳基烷氧基，取代的芳基烷氧基，芳氧基，取代的芳氧基，芳氧基烷氧基，取代的芳氧基烷氧基，芳基硫烷基，取代的芳基硫烷基，芳基硫烷基烷氧基，取代的芳基硫烷基烷氧基，环烷基烷氧基，取代的环烷基烷氧基，环烷氧基，取代的环烷氧基，卤素，羰基氧基，卤代烷氧基，卤代烷基，羟基和硝基；
Z3选自杂环，取代的杂环，-NR5R6，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，碳环和取代的碳环；
R5和R6独立地选自氢，烷基和取代的烷基；
R11和R12各自是一个或多个任选的取代基，其各自独立地选自：烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，卤素，氰基，硝基，羧基，C(O)NH2，SO2NH2，磺酸酯，羟基，烷基磺酰基，取代的烷基磺酰基24基，烷基氨基磺酰基，取代的烷基氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，取代的烷基磺酰基氨基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基和-NR5R6；和
R31选自H，R12和L3-Y3，其中L3是连接基，Y3选自芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基。


2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式(II)：



其中：
X2选自Z12，S，O和NR22；
Z11选自C(＝O)，-C(＝O)X3-和Z12；
每个Z12独立地是CR24R25；
X3是O或S；
n为0，1，2或3；和
每个R24和每个R25独立地选自氢，烷基和取代的烷基。


3.如权利要求2所述的化合物，其中X2是O且Z11是Z12。


4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中所述化合物富含式(IIa)或式(IIb)的立体异构体：





5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中：
Z2是-NR5R6，其中R5和R6独立地选自氢，烷基和被一个或多个基团取代的烷基，所述基团选自：芳基硫烷基烷基，杂芳基硫烷基烷基，链烯基，烷氧基烷基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基磺酰基烷基，芳基，芳基烷基，芳基磺酰基烷基，芳基氧基烷基，芳基亚磺酰基烷基，芳基磺酰基烷基，杂芳基，杂芳基烷基，杂芳基磺酰基烷基，杂芳基氧基烷基，杂芳基亚磺酰基烷基，杂芳基磺酰基烷基，羧基烷基，环烯基，环烯基烷基，环烷基，(环烷基)烷基，环烷基羰基，(杂环)硫烷基烷基，羟烷基，烷基氨基，二烷基氨基和杂环基(例如，哌啶基，哌嗪基或吗啉基)，其中所述一个或多个基团任选进一步被取代；和
Z3是取代的杂环。


6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(IVa)或式(IVb)：



其中：
Z4选自CH，CR13和N；
L2，L3，L4和L5各自独立地为连接基；
Y2选自烷基，取代的烷基，羟基，烷氧基，取代的烷氧基，-NR7R8，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，碳环，取代的碳环，杂环和取代的杂环；
Y3选自芳基，取代的芳基，杂芳基和取代的杂芳基；
Y4，Y5和Y6独立地选自芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，碳环，取代的碳环，杂环和取代的杂环；
R7和R8独立地选自氢，烷基和取代的烷基，或R7和R8与它们所连接的氮一起形成5-、6-或7-元杂环或取代的5-、6-或7-元杂环；和
R13是一个或多个任选的取代基，所述取代基选自烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，卤素，氰基，硝基，羧基，C(O)NH2，SO2NH2，磺酸酯，羟基，烷基磺酰基，取代的烷基磺酰基，烷基氨基磺酰基，取代的烷基氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，取代的烷基磺酰基氨基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，烷基氨基，二烷基氨基，取代的烷基氨基和取代的二烷基氨基。


7.如权利要求6所述的化合物，其中所述化合物选自：
i)式(IVa)化合物，其中Y3是取代或未取代的稠合双环杂芳基(例如吡咯并吡啶)；和
ii)式(IVb)化合物，其中Y3是取代或未取代的苯基。


8.如权利要求6或7所述的化合物，其中：
Y2选自OR，OP(＝O)(OR)2和NR7R8，其中每个R独立地为H，烷基或取代的烷基；
Y4和Y6独立地选自苯基和取代的苯基；
Y5选自杂芳基和取代的杂芳基；
L4和L5是可选的连接基；
R7和R8独立地选自氢，烷基和取代的烷基，或R7和R8与它们所连接的氮一起形成5-或6-元杂环，其中：
i)所述5-或6-元杂环在碳上任选地被一个或多个R40取代；和
ii)如果所述5-或6-元杂环含有第二个氮，则该第二个氮任选被R40*取代形成叔胺；
R40*选自烷基，取代的烷基，-(CH2)m1OR和-(CH2)m2OP(＝O)(OR)2，其中m1和m2独立地是1至6的整数，并且每个R独立地是H，烷基或取代的烷基；和
每个R40独立地选自-OR，-N(R)2，-(CH2)m1OR，-(CH2)m3N(R)2，-(CH2)m2OP(＝O)(OR)2，-OP(＝O)(OH)2和-OP(＝O)(OR)2，其中m1，m2和m3各自独立地为1至6的整数，并且每个R独立地为H，烷基或取代的烷基。


9.如权利要求6至8中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(V)：



其中：
Y2选自OR”，OP(＝O)(OR”)2和NR7R8；
Z5选自NR19，NH，O和S；
Z7选自S和O；
L6和L7独立地为共价键，C1-6烷基连接基或取代的C1-6烷基连接基；
R13和R14和每个R15独立地是一个或多个任选的取代基，所述取代基选自烷基，取代的烷基，烷氧基，取代的烷氧基，卤素，氰基，硝基，羧基，C(O)NH2，SO2NH2，磺酸酯，羟基，烷基磺酰基，取代的烷基磺酰基，烷基氨基磺酰基，取代的烷基氨基磺酰基，烷基磺酰基氨基，取代的烷基磺酰基氨基，烷氧基羰基，取代的烷氧基羰基，烷基氨基，二烷基氨基，取代的烷基氨基和取代的二烷基氨基；
R16选自氢，卤素和R15；
R17和R18独立地选自氢，氰基，硝基，卤素，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，链烯基，取代的链烯基，环烯基，取代的环烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，OR，SR，NRR'，COR，OCOR，CO2R，CONRR'，CONRSO2R'，-C1-3亚烷基CH(OH)CH2OH，SO2R和SO2NRR'；和
R19选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，链烯基，取代的链烯基，环烯基，取代的环烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，OR，SR，NRR'，COR，OCOR，CO2R，CONRR'，CONRSO2R'，NRCOR，NRCONRR'，NRC(＝S)NRR'，NRSO2R和SO2NRR'；
每个R”独立地为H，烷基或取代的烷基；和
R和R'独立地选自氢，烷基，取代的烷基，环烷基，取代的环烷基，链烯基，取代的链烯基，环烯基，取代的环烯基，炔基，取代的炔基，芳基，取代的芳基，杂芳基，取代的杂芳基，杂环，取代的杂环，杂环-烷基-和取代的杂环-烷基-。


10.如权利要求6至9中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIa)：



其中：
Z6选自O，NR40*，CHR40，C(R40)2和CH2；
R40*选自烷基，取代的烷基，-(CH2)m1OR和-(CH2)m2OP(＝O)(OR)2，其中m1和m2独立地是1至6的整数，并且每个R独立地是H，烷基或取代的烷基；
每个R40独立地选自-OR，-N(R)2，-C(O)OR，-(CH2)m1OR，-(CH2)m3N(R)2，-(CH2)m2OP(＝O)(OR)2，-OP(＝O)(OH)2和-OP(＝O)(OR)2，其中m1，m2和m3各自独立地为1至6的整数，并且每个R独立地为H，烷基或取代的烷基；和
q1和q2独立地为1至6的整数。


11.如权利要求6至9中任一项所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIb)：



其中Y2选自OH，OR，NH2，NHR，NR2，-OP(＝O)(OR)2和-OP(＝O)(OH)2，其中每个R独立地是C1-6烷基或取代的C1-6烷基；和
q1和q2独立地为1至6的整数。


12.如权利要求10所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIIa)：



其中：
X2选自Z12，S，O和NR22；
Z11选自C(＝O)，-C(＝O)X3-和Z12；
每个Z12独立地是CR24R25；
X3是O或S；
n为0，1，2或3；
每个R24和每个R25独立地选自氢，烷基和取代的烷基；
R4选自NO2，SO2CH3，SO2CF3和COR51；
Z4选自CH和N；
Z6选自O，CHC(O)R18和CH(CH2)pR18，其中p为0-6，并且每个R18独立地为-OR，-N(R)2，-OP(＝O)(OH)2，和-OP(＝O)(OR)2，其中每个R独立地为H，烷基或取代的烷基(例如，C1-4烷基，如乙基或叔丁基)；
R14和R16独立地为氢或卤素；和
R17选自SO2R52，COR52，CO2R52，CONR51R52，CONR52SO2R51和SO2NR51R52；
R18和R19独立地选自氢，烷基和取代的烷基；
R51选自C1-6烷基和取代的C1-6烷基；和
R52选自氢，C1-6烷基和取代的C1-6烷基。


13.如权利要求12所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIIa)且选自下表的化合物1-18中之一：





14.如权利要求11所述的化合物，其中所述化合物具有式(VIIb)：



其中：
X2选自Z12，S，O和NR22；
Z11选自-C(＝O)-，-C(＝O)X3-和Z12；
每个Z12独立地是CR24R25；
X3是O或S；
n...

【专利技术属性】
技术研发人员：安妮玛丽·博索莱伊，瑞恩·哈德森，
申请(专利权)人：尤尼蒂生物技术公司，
类型：发明
国别省市：美国;US