(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了(E)‑3α‑羟基‑6‑亚乙基‑7‑氧代‑5β‑胆甾烷‑24‑酸的制备方法，具体步骤如下：步骤一，以3α‑羟基‑7‑氧代‑5β‑胆甾烷‑24‑酸甲酯进行缩合反应，得到3α‑苯甲酰基‑7‑氧代‑5β‑胆甾烷‑24‑酸甲酯；步骤二，将3α‑苯甲酰基‑7‑氧代‑5β‑胆甾烷‑24‑酸甲酯与三甲基氯硅烷反应，得到3α‑苯甲酰基‑6,7‑脱氢‑7‑三甲基硅氧基‑5β‑胆甾烷‑24‑酸甲酯；步骤三，将3α‑苯甲酰基‑6,7‑脱氢‑7‑三甲基硅氧基‑5β‑胆甾烷‑24‑酸甲酯、三氟化硼和乙醛反应，得到构型专一的(E)‑3α‑苯甲酰基‑6‑亚乙基‑7‑氧代‑5β‑胆甾烷‑24‑酸甲酯；步骤四，将构型专一的(E)‑3α‑苯甲酰基‑6‑亚乙基‑7‑氧代‑5β‑胆甾烷‑24‑酸甲酯水解。本发明专利技术采用稳定的3‑位保护基，过程副产物数量和含量均大幅降低，总收率较高，降低了工艺难度和风险，制备的产品纯度较高。

(E) Preparation of-3 \u03b1 - hydroxy-6-ethylidene-7-oxo-5 \u03b2 - cholesterane-24-acid

【技术实现步骤摘要】
(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法
本专利技术涉及药物制备领域，具体是一种(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法。
技术介绍
奥贝胆酸属法尼醇X受体激动剂，通过活化法尼醇X受体，间接抑制细胞色素7A1（CYP7A1）的基因表达。由于CYP7A1是胆酸生物合成的限速酶，因此奥贝胆酸可以抑制胆酸合成，用于治疗原发性胆汁性肝硬化和非酒精性脂肪性肝病。奥贝胆酸由美国Intercept制药公司研发，是二十年来首个研发用于治疗胆汁淤积性肝病的药物。专利CN201380043964中奥贝胆酸的合成路线如下：(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸是制备奥贝胆酸的关键中间体，结构式为。该化合物进行两步还原反应即可得到奥贝胆酸。3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸由于双键的构型分为Z-型和E-型，该文献以鹅去氧胆酸为原料，经过五步反应得到混合构型的3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸。该工艺在实施放大时有诸多难点：1.工艺路线涉及到的化合物仅有紫外末端吸收，需要用特殊的电雾检测器(CAD)才能做到对工艺杂质的全面控制。2.工艺反应用到丁基锂，较危险。3.中间体3-位TMS保护不稳定，在过程中即会降解，这是该路线制备得到产品纯度偏低的主要原因。4.产品3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸纯度偏低，导致最终成品奥贝胆酸纯度偏低。奥贝胆酸纯化较为困难，最优的策略是对中间体3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸进行深度精制。专利CN101203526公开了奥贝胆酸的公斤级生产工艺，其中间体3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸制备路线和CN201380043964路线一致。专利US2014014828公开了另一种制备化合物奥贝胆酸的方法，该方法使用3,4-二氢吡喃对3-位羟基进行保护。该路线收率较低，不适于生产。由于甾体类化合物的特殊活性，无法通过直接烷基化的方法在6-位引入乙基。目前市场上大部分3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的纯度偏低，一方面原因是该化合物纯化难度较高，没有较好的结晶型态，化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸以ZE构型混合物进行重结晶纯化时除杂效率较低，极限纯化能力较差，且收率偏低，化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸以纯的E构型进行纯化，有非常好的除杂能力；另一方面原因是化合物3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸中有较多的非紫外杂质，需要应用通用检测器进行分析方法开发，这就为奥贝胆酸的制作带来了不便。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，以解决上述
技术介绍
中提出的问题。为实现上述目的，本专利技术提供如下技术方案：一种(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，具体步骤如下：步骤一，以3α-羟基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯为起始原料并且与保护基团进行缩合反应，得到3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯；步骤二，将3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与三甲基氯硅烷反应，得到3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯；步骤三，将3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯、三氟化硼和乙醛反应，得到构型专一的(E)-3α-苯甲酰基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯；步骤四，将构型专一的(E)-3α-苯甲酰基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯水解，得到(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸。作为本专利技术进一步的方案：保护基团包括并不限于苯甲酰基，苯环邻、间、对位的烷基、烷氧基、卤素取代的苯甲酰基以及烷基、烷氧基、卤素取代的萘甲酰基。作为本专利技术进一步的方案：3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与三甲基氯硅烷反应的溶剂包括乙腈、二氯甲烷、2-氯乙烷、甲苯、四氢呋喃、乙酸乙酯和乙酸异丙酯中的至少两种。作为本专利技术进一步的方案：3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与三甲基氯硅烷反应在惰性气体保护气氛下进行。作为本专利技术进一步的方案：缩合反应的温度为20~25℃，3α-羟基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与保护基团的质量之比为2.2:1.05。作为本专利技术进一步的方案：3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与三甲基氯硅烷反应的反应温度为40~45℃，TMSCl-NaI-CAN反应中3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯、碘化钠、三乙胺、乙腈和三甲基氯硅烷的质量之比为2.5:1.8:1.55:5.5:1.35。作为本专利技术进一步的方案：3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯、三氟化硼和乙醛反应中3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯、三氟化硼和乙醛的质量体积比为2680g:4.3L:260g，反应温度为10~20℃。本专利技术的合成路线如下：。文献J.Prakt.Chem.,340(1998)760-763对NaI-TMSCl合成方法进行了详细的介绍。TMSCl-NaI-ACN反应条件可以应用于羰基的TMS保护。甾体3-位羟基经过TMS保护之后不稳定，容易降解；而工艺中各步骤中间体无紫外吸收，可以在3-位进行苯基酯、萘基酯或者取代苯基或者其他具紫外吸收的非活性基团进行保护。取代基的引入除了提供紫外发色团、保护3-位羟基之外；还可以增加分子的刚性，改善结晶性能。与现有技术相比，本专利技术的有益效果是：第一，本专利技术使用紫外基团修饰，工艺过程液相检测分析较为方便；第二，本专利技术采用稳定的3-位保护基，过程副产物数量和含量均大幅降低，总收率较高；第三，本专利技术替换了现有方法的丁基锂，降低了工艺难度和风险；第四，本专利技术制备的产品纯度较高，经验证后的分析方法进行检测控制，有利于后续奥贝胆酸的制备。附图说明图1为(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的HPLC-CAD检测谱图。图2为(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的HPLC-UV检测谱图。具体实施方式下面结合具体实施方式对本专利的技术方案作进一步详细地说明。一种(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，具体步骤如下：步骤一，将2.2kg3α-羟基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯溶于本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：/n步骤一，以3α-羟基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯为起始原料并且与保护基团（此处用词是否合适）进行缩合反应，得到3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯；/n步骤二，将3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与三甲基氯硅烷反应（这个是什么反应，找不到对应的中文解释），得到3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯；/n步骤三，将3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯、三氟化硼和乙醛反应，得到构型专一的(E)-3α-苯甲酰基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯；/n步骤四，将构型专一的(E)-3α-苯甲酰基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯水解，得到(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸。/n

【技术特征摘要】
1.一种(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，其特征在于，具体步骤如下：
步骤一，以3α-羟基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯为起始原料并且与保护基团（此处用词是否合适）进行缩合反应，得到3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯；
步骤二，将3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与三甲基氯硅烷反应（这个是什么反应，找不到对应的中文解释），得到3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯；
步骤三，将3α-苯甲酰基-6,7-脱氢-7-三甲基硅氧基-5β-胆甾烷-24-酸甲酯、三氟化硼和乙醛反应，得到构型专一的(E)-3α-苯甲酰基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯；
步骤四，将构型专一的(E)-3α-苯甲酰基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯水解，得到(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸。


2.根据权利要求1所述的(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，其特征在于，所述保护基团包括并不限于苯甲酰基，苯环邻、间、对位的烷基、烷氧基、卤素取代的苯甲酰基以及烷基、烷氧基、卤素取代的萘甲酰基。


3.根据权利要求1或2所述的(E)-3α-羟基-6-亚乙基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸的制备方法，其特征在于，所述3α-苯甲酰基-7-氧代-5β-胆甾烷-24-酸甲酯与三甲基氯硅烷反应的溶剂包括乙腈、二...

【专利技术属性】
技术研发人员：姜春阳，李惠，陈赓，裴欣宇，
申请(专利权)人：江苏海悦康医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32