一种生物碱类化合物及其制备方法和用途技术

本发明专利技术提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物，其中，R

An alkaloid compound and its preparation and Application

【技术实现步骤摘要】
一种生物碱类化合物及其制备方法和用途
本专利技术涉及一种生物碱类化合物及其制备方法和用途。
技术介绍
偏头痛是一种间断性反复发作的神经系统疾病，尤其对中轻年女性危害较大。2001年，WHO将严重偏头痛定为最致残的慢性疾病，类同于痴呆、严重精神病和四肢瘫痪，严重影响患者的生活质量，给家庭和社会带来沉重的负担。随着当今快节奏生活模式的不断加快，偏头痛的发病率呈逐年升高之势，已成为一项重要的公共卫生议题，是全球面临的重大健康和社会经济问题之一，偏头痛防治药物的探索已成为国内外关注和研究的热点。西药治疗尽管取得一定疗效，但存在远期疗效不肯定、毒副作用、价格昂贵、复发率高等问题，严重影响了临床推广使用。因此，寻求安全、有效、作用持久的新型预防偏头痛的药物，是当前亟待解决的问题。中药整体调节作用持久缓和，疗效确切，毒副作用小、便于控制复发，使中医药治疗偏头痛展现出了广阔的前景川芎始载于《神农本草经》，为伞形科藁本属多年生草本植物川芎的干燥根茎，具有活血祛瘀、行气开郁、祛风止痛之功效，被誉为“头痛要药”，临床作为治疗头痛的首选药，在古今中药制剂中广泛应用。根据现代研究，川芎中主要含有挥发油、酚酸、生物碱、多糖类等成分，目前研究较多的主要是挥发油、酚酸和生物碱类：(1)挥发油：主要包括烷基苯肽、羟基苯肽以及苯肽二聚体等。研究表明，川芎中的烷基苯肽具有光和热不稳定性，遇光易聚合为苯肽二聚体，受热则易转化为羟基苯肽。现代研究表明川芎苯肽类成分具有抗惊厥、抗血栓形成、降低血液粘稠度、调节心脏功能、防止脑缺血症、镇静和催眠等功效。(2)酚酸类：川芎中尤其以阿魏酸和绿原酸为代表的重要活性成分，具有抗血小板凝集、抗血栓、抗氧化、清除自由基以及防治冠心病等多种药理活性。(3)生物碱类：主要包括川芎嗪、三甲胺、黑麦碱、胆碱、腺苷、腺嘌呤、尿嘧啶等。目前研究最多的是川芎嗪，表明川芎嗪具有治疗偏头痛、神经保护、抗肿瘤、抗血小板聚集，扩张血管，抗门静脉高血压及保肝作用。其疗效显著，在临床广泛用于心脑血管系统、中枢系统、循环系统及其其它系统相关疾病。随着现代科学技术的进步，人们对川芎的物质基础不断深入，对其活性成分的研究也迅速开展。“头痛不离川芎”之说，反映其传统功效与抗偏头痛密切相关，但目前针对此类成分的研究甚少，未能很好地阐明川芎的药效物质基础，严重影响了进一步的开发和应用。因此，从川芎中获得的抗偏头痛的活性成分具有很好的研究价值和应用前景
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种具有治疗头痛作用的生物碱类化合物及其制备方法和用途。本专利技术首先提供了式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物：其中，R1、R2分别独立的选自H、C1～C6的烷基。进一步地，所述式I化合物具有式Ⅱ所示的结构：本专利技术还提供了上述化合物的制备方法，：它包括以下步骤：(1)取川芎干燥饮片，加入有机溶剂提取，过滤，浓缩后即得提取物浸膏；(2)用蒸馏水溶解浸膏后，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取，浓缩后即得正丁醇萃取物；(3)取正丁醇萃取物用大孔吸附树脂富集，分别用纯水、30％V/V、50％V/V、70％V/V、95％V/V乙醇水梯度洗脱，收集30％乙醇水洗脱部分；(4)取30％乙醇水洗脱部分，用C18色谱柱进行梯度洗脱，依次用依次用甲醇：水＝10：90→100：0V/V为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层追踪，合并含有相似组分的洗脱液，得Fr.1～Fr.13十三个组分；(5)取含有目标化合物的Fr.6组分，用凝胶柱分离，经30％V/V甲醇水洗脱后，根据薄层追踪，收集含有目标化合物的洗脱液，再用凝胶柱分离，用甲醇：水＝1:1V/V为洗脱剂进行洗脱，根据薄层追踪收集目标化合物，用制备薄层色谱、反相液相制备色谱纯化、分离后即可。进一步地，步骤(1)中，所述有机溶剂为95％V/V乙醇。进一步地，步骤(5)中，所述制备薄层色谱的展开剂为二氯甲烷:甲醇:水＝5:1:0.1V/V；所述薄层板的规格为：硅胶材料GF254，尺寸20×20cm，厚度0.45μm。进一步地，所述纯化的条件为：取步骤(5)中得到的目标化合物，用展开剂在薄层板上展开后，取主斑点处的硅胶，用二氯甲烷：甲醇＝3:1V/V洗脱主斑点处的硅胶，洗脱4次，合并洗脱液，浓缩后即得化合物粗品。进一步地，所述分离的条件为：色谱柱为：Ultimate型半制备柱250×10mm，填料为5μm的C18，流动相为30％V/V甲醇水溶液，检测波长为210nm，收集色谱主峰，浓缩后即得式Ⅱ所示化合物。进一步地，所述色谱主峰的出峰时间为22±2min。本专利技术还提供了上述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物在制备治疗偏头痛的药物中的用途。本专利技术还提供了一种治疗偏头痛的药物，它是以上述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物为活性成分，加上药学上可接受的辅料制备而成的制剂。实验结果说明，本专利技术化合物可改善利血平化低5-HT偏头痛模型小鼠的状况，提高脑组织5-HT、5-HIAA、ET和血浆5-HT、5-HIAA水平，降低血浆中CGRP含量，从而发挥治疗偏头痛的药效作用，为偏头痛临床用药提供了一种新的选择，为川芎相关新药的开发利用提供了一定的理论依据和技术支撑。关于本专利技术的使用术语的定义：除非另有说明，本文中基团或者术语提供的初始定义适用于整篇说明书的该基团或者术语；对于本文没有具体定义的术语，应该根据公开内容和上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。所述C1～C6烷基是指C1、C2、C3、C4、C5、C6的烷基，即具有1～6个碳原子的直链或支链的烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、戊基、己基等等。术语“药学上课接受的盐”是指上述化合物与无机和/或有机酸和碱形成的酸式和/或碱式盐，也包括两性离子盐(内盐)。这些盐可以是在化合物的最后分离和纯化中直接得到。也可以是通过将上述化合物，与一定数量的酸或碱适当(例如等当量)进行混合而得到。这些盐可能在溶液中形成沉淀而以过滤方法收集，或在溶剂蒸发后回收而得到，或在水介质中反应后冷冻干燥制得。显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。附图说明图1化合物Ⅱ的1H-NMR图图2化合物Ⅱ的13C-NMR图图3化合物Ⅱ的HR-ESI-MS图图4化合物Ⅱ的对偏头痛小鼠脑组织5-HT含量的影响图5化合物Ⅱ的对偏头痛小鼠脑组织5-HIAA含量的影响图6化合物Ⅱ的对偏头痛小鼠脑组织ET含量的影响图7化合物Ⅱ的对偏头痛小鼠血浆5-HT本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物：/n

【技术特征摘要】
1.式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物：



其中，R1、R2分别独立的选自H、C1～C6的烷基。


2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物，其特征在于：所述式I化合物具有式Ⅱ所示的结构：





3.权利要求2所述化合物的制备方法，其特征在于：它包括以下步骤：
(1)取川芎干燥饮片，加入有机溶剂提取，过滤，浓缩后即得提取物浸膏；
(2)用蒸馏水溶解浸膏后，依次用乙酸乙酯、正丁醇萃取，浓缩后即得正丁醇萃取物；
(3)取正丁醇萃取物用大孔吸附树脂富集，分别用纯水、30％V/V、50％V/V、70％V/V、95％V/V乙醇水梯度洗脱，收集30％乙醇水洗脱部分；
(4)取30％乙醇水洗脱部分，用C18色谱柱进行梯度洗脱，依次用甲醇：水＝10：90→100：0V/V为洗脱剂进行梯度洗脱，根据薄层追踪，合并含有相似组分的洗脱液，得Fr.1～Fr.13十三个组分；
(5)取含有目标化合物的Fr.6组分，用凝胶柱分离，经30％V/V甲醇水洗脱后，根据薄层追踪，收集含有目标化合物的洗脱液，再用凝胶柱分离，用甲醇：水＝1:1V/V为洗脱剂进行洗脱，根据薄层追踪收集目标化合物，用制备薄层色谱、反相液相制备色谱纯化、分离后即可。


4.根据权利要求3所述的...

【专利技术属性】
技术研发人员：彭成，熊亮，蒲忠慧，谢晓芳，
申请(专利权)人：成都中医药大学，
类型：发明
国别省市：四川;51