异鼠李素在制备治疗肺动脉高压药物中的用途制造技术

本发明专利技术公开了异鼠李素在制备治疗肺动脉高压的药物中的用途，其中异鼠李素以50‑150mg/kg的剂量施用可以显著改善肺动脉高压模型大鼠血流动力学参数和超声心动图参数，降低右心室及肺中小动脉重构。

The use of isorhamnetin in the preparation of drugs for the treatment of pulmonary hypertension

【技术实现步骤摘要】
异鼠李素在制备治疗肺动脉高压药物中的用途一
本专利技术属于心血管疾病领域，具体地，本专利技术提供了异鼠李素在制备治疗肺动脉高压的药物中的用途。二
技术介绍
肺动脉高压(pulmonaryarterialhypertension，PAH)是不同病因导致的以肺动脉压力和肺血管循环阻力升高为特点的一组疾病或临床综合征，其发病率和病死率均较高，最终将导致右心衰竭、容量负荷增加直至死亡，被认为是“假恶性肿瘤”。血管平滑肌细胞(vascularsmoothmusclecell，VSMC)增殖和肺血管重构导致的肺动脉闭塞被认为是PAH发病机制及病理改变的主要特征。由于肺血管阻力的增加和右心室后负荷的增高，引起右心室重构，最终导致右心室衰竭。随着对肺动脉高压发病机制和病理生理学研究的深入，以及新型药物的临床应用，肺动脉高压患者的预后己有所改观，但长期有效性有限，5年存活率仅为49％。因此，寻找具有抑制甚至逆转肺血管重构、抑制细胞增殖、针对右心室功能且价格低廉的药物，将有助于临床的早期干预与治疗，具有深远的研究意义。迄今为止，肺动脉高压一线药物仍以化学药为主，但天然药物作用于肺动脉高压带来了希望。异鼠李素(isorhamnetin，ISO)是一种已知的黄酮类化合物，广泛存在于银杏、沙棘等多种植物的花、果实和叶中。近年来的研究发现，异鼠李素有内皮保护、抗动脉粥样硬化、抗心肌缺血、保护心肌细胞、抑制心肌纤维化、降血压、抗血栓及血小板凝集、抗氧化等多种心脑血管保护作用，且具有抑制脂肪细胞分化，耐缺氧，抗肿瘤，降糖，抗炎，抗病毒等多种作用。有研究显示异鼠李素剂量依赖地抑制去甲肾上腺素促血管平滑肌细胞增殖和DNA合成的作用。然而，异鼠李素是否对肺动脉高压产生保护作用，目前未见报道。三
技术实现思路
申请人在研究异鼠李素对心血管疾病效果的过程中，发现异鼠李素除了有抗动脉粥样硬化和保护心肌的作用，对肺动脉高压也有显著的疗效：不仅能直接降低肺动脉高压，而且可以减少右心肥厚指数和肺中小动脉重构。一方面，本专利技术提供了异鼠李素在制备治疗肺动脉高压的药物中的用途，所述异鼠李素的结构式如式(1)所示：式(1)。进一步地，异鼠李素单次应用剂量仅限于不引起中枢抑制的剂量。进一步地，异鼠李素单次应用剂量为50-150mg/kg.进一步地，异鼠李素单次应用剂量为100-150mg/kg。进一步地，异鼠李素单次应用剂量为150mg/kg。进一步地，药物的剂型为口服剂型。进一步地，药物的剂型为口服液。进一步地，异鼠李素降低平均肺动脉压和右心室收缩压、减少右心肥厚指数和肺中小动脉重构。另一方面，本专利技术提供了一种治疗肺动脉高压的药物组合物，包括作为唯一活性成分的异鼠李素以及药学上可接受的辅料。本专利技术中的肺动脉高压包括各种起因的肺动脉高压，包括但不限于：动脉性肺动脉高压、左心疾病肺动脉高压、缺氧肺动脉高压、血栓肺动脉高压、肺部疾病肺动脉高压、不明原因肺动脉高压等。除上面所列口服剂型外，可以将异鼠李素制备为各种临床上可接受的口服和肠胃外给药剂型，包括但不限于各种片剂、各种胶囊剂、透皮给药制剂，各种注射剂如粉针剂、注射液等。根据剂型的需要和药剂学常识，药物中可以包含各种药学可接受的辅料，包括但不限于包衣材料、溶剂、增溶剂、粘合剂、稳定剂、抗氧化剂、pH调节剂、矫味剂等。本专利技术所制备的药物可以包含以下治疗肺动脉高压的药物或者与以下治疗肺动脉高压的药物共同使用，包括但不限于钙离子拮抗剂、前列环素、内皮受体阻滞剂、抗凝剂、吸入NO，如波生坦、安立生等，并且可以与各种介入和手术治疗联用，球囊房间隔造口术、血栓内膜剥落术、肺移植术等。本专利技术提供的异鼠李素作为治疗肺动脉高压药物的用途具有以下有益效果：(1)异鼠李素能显著降低平均肺动脉压和右心室收缩压、减少右心肥厚指数和肺中小动脉重构；(2)异鼠李素能抑制氧化作用，显著抑制了肺动脉高压大鼠肺组织中BMPR2，IL-6，TNF-α蛋白的表达。四附图说明图1为异鼠李素显著降低肺动脉高压大鼠平均肺动脉压(mPAP)、右心室收缩压(RVSP)和右心肥厚指数(RVHI)的影响；图2为异鼠李素对脉动脉高压大鼠超声心动图参数变化影响；图3为异鼠李素对肺动脉高压大鼠肺组织病理变化影响的HE染色图(×400)(图3A为正常对照组，图3B为模型组，图3C为异鼠李素50mg/kg，图3D为异鼠李素100mg/kg，图3E为异鼠李素150mg/kg,图3F为阳性药物组)；图4为异鼠李素显著降低肺动脉高压大鼠管壁厚度百分比(WT％)和管壁面积百分比(WA％)图；图5为异鼠李素对肺动脉高压大鼠右心室病理变化影响的HE染色图(×400)(图5A为正常对照组，图5B为模型组，图5C为异鼠李素50mg/kg，图5D为异鼠李素100mg/kg，图5E为异鼠李素150mg/kg,图5F为阳性药物组)；图6为异鼠李素显著降低肺动脉高压大鼠右心室心肌细胞横截面积(CAS)图；图7为异鼠李素对肺动脉高压大鼠肺组织胶原纤维变化影响的Masson染色图(×400)(图7A为正常对照组，图7B为模型组,图7C为异鼠李素50mg/kg，图7D为异鼠李素100mg/kg，图7E为异鼠李素150mg/kg，图7F为阳性药物组)；图8为异鼠李素对肺动脉高压大鼠肺组织电镜图(×400)(图8A为正常对照组，图8B为模型组,图8C为异鼠李素50mg/kg，图8D为异鼠李素100mg/kg，图8E为异鼠李素200mg/kg，图8F为阳性药物组)；图9为异鼠李素对肺动脉高压大鼠肺组织中TNF-α蛋白表达水平的影响(与正常组比较：##P<0.01，与模型组比较：＊P<0.05，＊＊P<0.01(n＝6))；图10为异鼠李素对肺动脉高压大鼠肺组织中IL-6蛋白表达水平的影响(与正常组比较：##P<0.01，与模型组比较：＊P<0.05，＊＊P<0.01(n＝6))；图11为异鼠李素对肺动脉高压大鼠肺组织中BMPR2蛋白表达水平的影响(与正常组比较：##P<0.01，与模型组比较：＊P<0.05，＊＊P<0.01(n＝6))。五具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步详细的说明。实施例1：异鼠李素作为治疗肺动脉高压药物的用途，异鼠李素的结构式如式(1)所示：其中，异鼠李素单次应用剂量仅限于不引起中枢抑制的剂量，异鼠李素单次应用剂量为大鼠50mg/kg，药物的剂型为溶液剂型。实施例2：异鼠李素作为治疗肺动脉高压药物的用途，异鼠李素的结构式如式(1)所示：其中，异鼠李素单次应用剂量仅限于不引起中枢抑制的剂量，异鼠李素单次应用剂量为大鼠100mg/kg，药物的剂型为溶液剂型。实施例3异鼠李素作为治疗肺动脉高压药物的用途，异鼠李素的结构式如式(1)所示：...

【技术保护点】
1.异鼠李素在制备治疗肺动脉高压的药物中的用途，所述异鼠李素的结构式如式(1)所示：/n

【技术特征摘要】
1.异鼠李素在制备治疗肺动脉高压的药物中的用途，所述异鼠李素的结构式如式(1)所示：





2.根据权利要求1的用途，其中异鼠李素单次应用剂量仅限于不引起中枢抑制的剂量。


3.根据权利要求2的用途，其中异鼠李素单次应用剂量为50-150mg/kg。


4.根据权利要求3的用途，其中异鼠李素单次应用剂量为100-150mg/kg。


5.根据权利要求4的用...

【专利技术属性】
技术研发人员：周茹，常智，周玮，郝银菊，张鹏，徐清斌，裴延敏，王佳玲，余洋，
申请(专利权)人：宁夏医科大学，
类型：发明
国别省市：宁夏;64