肽疫苗制造技术

本公开涉及多肽和包含多肽的药物组合物，该多肽可用于预防或治疗癌症，特别是乳腺癌、卵巢癌和结肠直肠癌。本公开还涉及通过施用包含该肽的药物组合物在受试者中诱导细胞毒性T细胞应答或治疗癌症的方法，以及鉴定治疗受试者的伴随诊断方法。该肽包含在高百分比患者中具有免疫原性的T细胞表位。

peptide vaccine

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肽疫苗
本公开涉及多肽和疫苗，其用于预防或治疗癌症，特别是大多数乳腺癌、卵巢癌和结肠直肠癌。
技术介绍
癌症正在全世界杀死数百万人，因为现有药物还无法有效预防或治疗。目前重新激活现有免疫应答的检查点抑制剂免疫疗法可以为一部分癌症患者提供临床益处。目前诱导新的免疫应答的癌症疫苗免疫原性差，并且不能使大多数患者受益。最近对63,220种独特肿瘤的分析表明，由于广泛的个体间肿瘤基因组异质性，需要为每位患者特异性地产生癌症疫苗(Hartmaieretal.GenomeMedicine20179:16)。使用现有技术，目前将HLA特异性癌症疫苗扩展到大群体是不可行的。
技术实现思路
在抗原呈递细胞(APC)中，蛋白质抗原被加工成肽。这些肽与人白细胞抗原分子(HLA)结合，并作为肽—HLA复合物呈递给T细胞的细胞表面。不同的个体表达不同的HLA分子，不同的HLA分子呈递不同的肽。因此，根据现有技术，如果肽或较大多肽的片段由受试者表达的HLA分子呈递，则将其鉴定为对特定人类受试者具有免疫原性。换句话说，现有技术将免疫原性肽描述为HLA限制性表位。然而，HLA限制性表位仅在一部分表达HLA分子的个体中诱导T细胞应答。尽管HLA等位基因匹配，在一个个体中激活T细胞应答的肽在其他个体中是无活性的。因此，以前不知道个体HLA分子如何呈递正激活T细胞应答的抗原衍生表位。如本文提供的，个体表达的多种HLA需要呈递相同的肽以触发T细胞应答。对特定个体具有免疫原性的多肽抗原片段是那些可以与该个体表达的多个I类(激活细胞毒性T细胞)或II类(激活辅助性T细胞)HLA结合的片段。例如，本专利技术人已经发现，存在与受试者的至少三种HLAI型结合的T细胞表位预测受试者对多肽作出免疫应答。基于该发现，本专利技术人已经鉴定了来自某些乳腺癌、卵巢癌及/或结肠直肠癌相关多肽抗原(癌睾丸抗原(CTA))的T细胞表位，其能够在高比例的个体中结合至少三种I类HLA。这些T细胞表位或包含T细胞表位的抗原片段可用于诱导针对表达这些抗原的肿瘤细胞的特异性免疫应答和用于治疗或预防癌症。在第一方面，本公开提供了一种多肽，包含以下各项的多达50个连续氨基酸的片段：(a)选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、LEMD1、MAGE-A8、MAGE-A6和MAGE-A3的结肠直肠癌相关抗原，其中上述片段包含选自SEQIDNO:21至40和234至250中任一项的氨基酸序列；(b)选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3的卵巢癌相关抗原，其中上述片段包含SEQIDNO:272至301中任一项的氨基酸序列；及/或(c)选自PIWIL-2、AKAP-4、EpCAM、BORIS、HIWI、SPAG9、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2、PRAME、NY-SAR-35、MAGE-A9、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、HOM-TES-85和NY-ESO-1的乳腺癌相关抗原，其中上述片段包含选自SEQIDNO:1至20、24和172至194中任一项的氨基酸序列。在一些特定情况下，本公开提供了一种多肽，其(a)是选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、MAGE-A8、MAGE-A6、MAGE-A3和LEMD1的结肠直肠癌相关抗原的片段，其中上述片段包含选自SEQIDNO:21至40和234至250中任一项的氨基酸序列；或者(b)包含选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、MAGE-A8、MAGE-A6、MAGE-A3和LEMD1的一种或多种结肠直肠癌相关抗原的二或更多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQIDNO:21至40和234至250中任一项的不同氨基酸序列，任选地，其中上述片段在多肽中重叠或首尾相连排列；或者(c)是选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3的卵巢癌相关抗原的片段，其中上述片段包含选自SEQIDNO:272至301中任一项的氨基酸序列；或者(d)包含选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3的一种或多种卵巢癌相关抗原的二或更多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQIDNO:272至301中任一项的不同氨基酸序列，任选地其中上述片段在多肽中重叠或首尾相连排列；或者(e)是选自SPAG9、AKAP-4、BORIS、NY-SAR-35、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、PRAME、MAGE-A9、HOM-TES-85、PIWIL-2、EpCAM、HIWI、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2的乳腺癌相关抗原的片段，其中上述片段包含SEQIDNO:1至20、24和172至194中任一项的氨基酸序列；或者(f)包含选自SPAG9、AKAP-4、BORIS、NY-SAR-35、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、PRAME、MAGE-A9、HOM-TES-8、PIWIL-2、EpCAM、HIWI、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2的一种或多种乳腺癌相关抗原的二或更多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQIDNO:1至20、24和172至194中任一项的不同氨基酸序列；任选地，其中上述片段在多肽中重叠或首尾相连排列。在一些特定情况下，上述多肽包含以下抗原的片段或由其组成：(a)TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、MAGE-A8、MAGE-A6、MAGE-A3和LEMD1；(b)PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3；及/或(c)SPAG9、AKAP-4、BORIS、NY-SAR-35、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、PRAME、MAGE-A9、HOM-TES-8、PIWIL-2、EpCAM、HIWI、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2；其中每个片段包含选自SEQIDNO:21至40和SEQIDNO:234至250；SEQIDNO:272至301；及/或SEQIDNO:1至20、24和SEQIDNO:172至本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多肽，包含以下各项的多达50个连续氨基酸的片段：/n(a)结肠直肠癌相关抗原，选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、LEMD1、MAGE-A8、MAGE-A6和MAGE-A3，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：21至40和234至250中任一项的氨基酸序列；/n(b)卵巢癌相关抗原，选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3，其中所述片段包含SEQ ID NO：272至301中任一项的氨基酸序列；及/或/n(c)乳腺癌相关抗原，选自PIWIL-2、AKAP-4、EpCAM、BORIS、HIWI、SPAG9、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2、PRAME、NY-SAR-35、MAGE-A9、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、HOM-TES-85和NY-ESO-1，其中所述片段包含选自SEQ ID NO：1至20、24和172至194中任一项的氨基酸序列；/n任选地，其中所述片段通过额外氨基酸侧接于N末端及/或C末端，所述额外氨基酸不是乳腺癌、卵巢癌或结肠直肠癌相关抗原序列的一部分。/n...

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170303 EP 17159243.9;20170303 EP 17159242.1;20171.一种多肽，包含以下各项的多达50个连续氨基酸的片段：
(a)结肠直肠癌相关抗原，选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、LEMD1、MAGE-A8、MAGE-A6和MAGE-A3，其中所述片段包含选自SEQIDNO：21至40和234至250中任一项的氨基酸序列；
(b)卵巢癌相关抗原，选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3，其中所述片段包含SEQIDNO：272至301中任一项的氨基酸序列；及/或
(c)乳腺癌相关抗原，选自PIWIL-2、AKAP-4、EpCAM、BORIS、HIWI、SPAG9、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2、PRAME、NY-SAR-35、MAGE-A9、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、HOM-TES-85和NY-ESO-1，其中所述片段包含选自SEQIDNO：1至20、24和172至194中任一项的氨基酸序列；
任选地，其中所述片段通过额外氨基酸侧接于N末端及/或C末端，所述额外氨基酸不是乳腺癌、卵巢癌或结肠直肠癌相关抗原序列的一部分。


2.如权利要求1所述的多肽，其中所述多肽
a.是选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、MAGE-A8、MAGE-A6、MAGE-A3和LEMD1的结肠直肠癌相关抗原的片段，其中所述片段包含选自SEQIDNO：21至40和234至250中任一项的氨基酸序列；或
b.包含选自TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、MAGE-A8、MAGE-A6、MAGE-A3和LEMD1的一种或多种结肠直肠癌相关抗原的二或更多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQIDNO：21至40和234至250中任一项的不同氨基酸序列，任选地，其中所述片段在所述多肽中重叠排列或首尾相连排列；或
c.是选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3的卵巢癌相关抗原的片段，其中所述片段包含选自SEQIDNO：272至301中任一项的氨基酸序列；或
d.包含选自PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3的一种或多种卵巢癌相关抗原的二或更多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQIDNO：272至301中任一项的不同氨基酸序列，任选地其中所述片段在所述多肽中重叠排列或首尾相连排列；或
e.是选自SPAG9、AKAP-4、BORIS、NY-SAR-35、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、PRAME、MAGE-A9、HOM-TES-85、PIWIL-2、EpCAM、HIWI、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2的乳腺癌相关抗原的片段，其中所述片段包含SEQIDNO：1至20，24和172至194中任一项的氨基酸序列；或
f.包含选自SPAG9、AKAP-4、BORIS、NY-SAR-35、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、PRAME、MAGE-A9、HOM-TES-8、PIWIL-2、EpCAM、HIWI、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2的一种或多种乳腺癌相关抗原的二或更多个片段或由其组成，其中每个片段包含选自SEQIDNO：1至20、24和172至194中任一项的不同氨基酸序列；任选地，其中所述片段在所述多肽中重叠排列或首尾相连排列。


3.如权利要求1或2所述的多肽，其中所述多肽包含至少二种不同的癌相关抗原的片段或由其组成，其中所述癌相关抗原选自：
(a)TSP50、EpCAM、SPAG9、CAGE1、FBXO39、SURVIVIN、MAGE-A8、MAGE-A6、MAGE-A3和LEMD1；
(b)PIWIL-4、WT1、EpCAM、BORIS、AKAP-4、OY-TES-1、SP17、PIWIL-2、PIWIL-3、SPAG9、PRAME、HIWI、SURVIVIN和AKAP-3；及/或
(c)SPAG9、AKAP-4、BORIS、NY-SAR-35、NY-BR-1、SURVIVIN、MAGE-A11、PRAME、MAGE-A9、HOM-TES-8、PIWIL-2、EpCAM、HIWI、PLU-1、TSGA10、ODF-4、SP17、RHOXF-2；
其中每个片段包含选自SEQIDNO：21至40和234至250；SEQIDNO：272至301；及/或SEQIDNO：1至20、24和172至194的不同氨基酸序列。


4.如权利要求1至3中任一项所述的多肽，包含选自SEQIDNO：41至80、251至271、302至331和196至233的一种或多种氨基酸序列或由选自SEQIDNO：41至80、251至271、302至331和196至233的一种或多种氨基酸序列组成。


5.如权利要求1至4中任一项所述的多肽，包含SEQIDNO：81至142、332至346和435至449中任一项的氨基酸序列或由其组成。


6.如权利要求1至5中任一项所述的二或更多种多肽组(panel)，其中
(a)每种多肽包含选自SEQIDNO：21至40和234至250的不同氨基酸序列；或
(b)每种多肽包含选自SEQIDNO：272至301的不同氨基酸序列；或
(c)每种肽包...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱丽安娜·利齐威茨，列文特·莫尔纳，埃尼科·托克，约瑟夫·托特，奥索利亚·洛林茨，若尔特·塞斯佐夫斯基，埃斯特·索莫吉，卡塔林·潘蒂亚，莫妮卡·梅格耶西，
申请(专利权)人：特雷斯生物公司，
类型：发明
国别省市：匈牙利;HU