2-氨基-6-氯嘌呤及其合成方法、中间物和应用技术

本发明专利技术属于医药技术领域，具体涉及一种2‑氨基‑6‑氯嘌呤及其合成方法、中间物和应用。其中2‑氨基‑6‑氯嘌呤的合成方法包括：一次反应，即氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨和钠混合反应，生成中间物；二次反应，即中间物与甲酸混合反应；向二次反应的产物中加入氢氧化钠溶液，至碱性；以及过滤、干燥，得到所述2‑氨基‑6‑氯嘌呤。具有原料廉价易得、反映步骤少、反应时间短，且无大量废水产生，有利于工业化生产。

2-amino-6-chloropine and its synthesis, intermediates and Application

【技术实现步骤摘要】
2-氨基-6-氯嘌呤及其合成方法、中间物和应用
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种2-氨基-6-氯嘌呤及其合成方法、中间物和应用。
技术介绍
泛昔洛韦是第二代开环核苷酸类抗疱疹病毒药物，是当前抗病毒口服药物中的重要品种。1985年Harnden合成研制成功后，由英国SmithKlineBeecham公司率先开发，1993年首先在英国上市，而后相继在美国、欧洲等国家和地区上市。1995年被英国和美国批准用于生殖器疱疹，商品名为Famvi。1997年在美国获准用于其附加适应症-治疗艾滋病毒病人复发性单纯疱疹病毒感染(生殖器疱疹和口唇疱疹)，这是第一个在美国获准用于治疗此症的口服药。泛昔洛韦是减少疱疹后神经痛的唯一抗病毒药物，不仅对疱疹病毒(包括I型和II型)、艾滋病病毒等具有很强的抑制作用，而且对乙型和丙型肝炎病毒有很强的抑制作用。2-氨基-6-氯鸟嘌呤是一种重要的医药中间体，是合成嘌呤类抗病毒药物(如泛昔洛韦、喷昔洛韦和伐昔洛韦)的重要中间体，还可用于抗癌、降血压和消炎药物的合成。目前国内外对2-氨基-6-氯嘌呤的合成工艺如下：专利WO93/15075公开报道，采用鸟嘌呤与三氯氧磷在相转移催化剂存在下直接氯化再水解制备得到2-氨基-6-氯嘌呤。该反应由于鸟嘌呤的溶解性低使得产品收率偏低，收率约为30％-42％，且使用大量昂贵的相转移催化剂，不适合工业化生产。专利WO94/07892报道，2,4,5,-三氨-6-氯嘧啶与原甲酸三乙酯反应制备得到2-氨基-6-氯嘌呤，工艺简单，收率为60％-70％，但是反应时间较长，且2,4,5,-三氨-6-氯嘧啶的制备工艺复杂，导致2-氨基-6-氯嘌呤的原料产生非常困难，使得此工艺无法工业化生产。专利EP0543095A2报道，由鸟嘌呤与DMF在氯化剂存在下，反应得到2-甲氨基甲烯亚胺基-6-氯嘌呤，再与醋酸反应得到2-氨基-6-氯嘌呤，再碱化、重结晶纯化得到2-氨基-6-氯嘌呤。相对于前几种合成工艺，该合成工艺相对比较合理，但是该工艺会产生大量的三废，后处理也比较繁琐，且物料粘稠，抽滤/离心很困难，对设备要求高。其工艺合成路线如下：因此，为了克服现有技术的不足，本申请提出了一条合成2-氨基-6-氯嘌呤的新工艺，选用氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨做原料，具有原料廉价易得、反应步骤少、反应时间短，且无大量废水产生等优点，尤其是产物化学纯度可达99.09％以上，收率可达到89.63％以上，有较好的工业前景，适合大规模工业化生产。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种2-氨基-6-氯嘌呤及其合成方法、中间物和应用，以提高产物纯度和收率。为了解决上述技术问题，本专利技术提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，包括：一次反应，即氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨和钠混合反应，生成中间物；二次反应，即中间物与甲酸混合反应；向二次反应的产物中加入氢氧化钠溶液，至碱性；以及过滤、干燥，得到所述2-氨基-6-氯嘌呤。进一步，所述氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨、钠、甲酸的摩尔比值为1：1.1-1.2：2-3：0.1：1-1.5。进一步，所述一次反应的反应式为：进一步，所述一次反应包括：制备两份乙醇钠溶液；制备混合溶液，即室温下，向其中一份乙醇钠溶液中加入氰基乙酸乙酯，并静置形成所述混合溶液；制备氯甲脒滤液，即向另一份乙醇钠溶液中加入氯甲脒盐酸盐，过滤分离氯化钠，并收集含有氯甲脒的滤液；将氯甲脒滤液加入所述混合溶液中，加热回流；加入液氨，继续加热回流；以及继续加热至沸腾，并通过冰醋酸酸化，得到所述中间物。进一步，混合溶液与氯甲脒滤液的制备过程无先后顺序。进一步，所述乙醇钠溶液包括：钠、无水乙醇；二者的摩尔比值为1：10-20。进一步，所述二次反应的反应式为：进一步，所述二次反应采用水浴加热，其加热温度为100℃，加热时间为2h。第二方面，本专利技术还提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤，其结构式为：第三方面，本专利技术还提供了一种合成2-氨基-6-氯嘌呤用中间物，其结构式为：第四方面，本专利技术还提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤作为中间体在合成泛昔洛韦的应用。第五方面，本专利技术还提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤作为中间体在合成喷昔洛韦的应用。第六方面，本专利技术还提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤作为中间体在合成伐昔洛韦的应用。本专利技术的有益效果是，本专利技术的合成方法选用氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨作为原料，具有原料廉价易得、反应步骤少、反应时间短，且无大量废水产生等优点，有较好的工业前景，适合大规模工业化生产。附图说明下面结合附图和实施例对本专利技术进一步说明。图1是本专利技术的合成方法的工艺流程图。具体实施方式为了更清楚地说明本专利技术实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本专利技术的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。实施例1如图1所示，本实施例1提供了一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，包括如下步骤：步骤S1，一次反应，即氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨和钠混合反应，生成中间物；步骤S2，二次反应，即中间物与甲酸混合反应；步骤S3，待冷却后，向二次反应的产物中缓慢加入10％氢氧化钠溶液，通过旋转烧瓶彻底混合，直到混合物刚好与石蕊呈碱性；以及步骤S4，用布氏漏斗过滤、抽吸收集固体，然后干燥，得到所述2-氨基-6-氯嘌呤。可选的，所述氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨、钠、甲酸的摩尔比值为1：1.1-1.2：2-3：0.1：1-1.5。本实施例1的合成方法选用氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨作为原料，具有原料廉价易得、反应步骤少、反应时间短，且无大量废水产生等优点，有较好的工业前景，适合大规模工业化生产。作为一次反应的一种可选的实施方式。所述步骤S1中一次反应包括：步骤S11，制备两份乙醇钠溶液；步骤S12，制备混合溶液，即室温下，向其中一份乙醇钠溶液中加入氰基乙酸乙酯，并静置形成所述混合溶液；步骤S13，制备氯甲脒滤液，即向另一份乙醇钠溶液中加入氯甲脒盐酸盐，过滤分离氯化钠，并收集含有氯甲脒的滤液；步骤S14，将氯甲脒滤液加入所述混合溶液中，加热回流2小时；步骤S15，加入液氨，继续加热回流1小时；以及步骤S16，继续加热至沸腾，并通过冰醋酸酸化，得到所述中间物。具体的，所述一次反应的反应式为：可选的，步骤S12混合溶液与步骤S13氯甲脒滤液的制备过程无先后顺序。可选的，所述乙醇钠溶液包括：钠、无水乙醇；二者的摩尔比值为1：10-20。可选为1：13或1：16。本实施方式的一次反应采用氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨作为原料，廉价易得，可以有效降低生产成本；通过加热回流方式进本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于，包括：/n一次反应，即氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨和钠混合反应，生成中间物；/n二次反应，即中间物与甲酸混合反应；/n向二次反应的产物中加入氢氧化钠溶液，至碱性；以及/n过滤、干燥，得到所述2-氨基-6-氯嘌呤。/n

【技术特征摘要】
1.一种2-氨基-6-氯嘌呤的合成方法，其特征在于，包括：
一次反应，即氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨和钠混合反应，生成中间物；
二次反应，即中间物与甲酸混合反应；
向二次反应的产物中加入氢氧化钠溶液，至碱性；以及
过滤、干燥，得到所述2-氨基-6-氯嘌呤。


2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述氰基乙酸乙酯、氯甲脒盐酸盐、液氨、钠、甲酸的摩尔比值为1：1.1-1.2：2-3：0.1：1-1.5。


3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述一次反应的反应式为：





4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
所述一次反应包括：
制备两份乙醇钠溶液；
制备混合溶液，即室温下，向其中一份乙醇钠溶液中加入氰基乙酸乙酯，并静置形成所述混合溶液；
制备氯甲脒滤液，即向另一份乙醇钠溶液中加入氯甲脒盐酸盐，过滤分离氯化钠，并收集含有氯甲脒的滤液；
将氯甲脒滤液加入所述混合溶液中，加热回流；
加入液氨，继续加热回流；以及
继续加热至沸腾，并通过冰醋酸酸化，得到所述中间物...

【专利技术属性】
技术研发人员：吴法浩，李钢，高仰哲，王志航，
申请(专利权)人：南京红杉生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32