一种硫辛酸衍生物8-（乙基二硫烷基）-6-（苯基二硫烷基）辛酸的制备方法技术

一种硫辛酸衍生物8‑（乙基二硫烷基）‑6‑（苯基二硫烷基）辛酸的制备方法，属于药物化学合成技术领域。步骤：将6‑巯基‑8‑(三苯甲硫基)辛酸与N‑(苯硫基)邻苯二甲酰亚胺在溶剂体系中进行第一二硫醚化反应，得到6‑(苯基二硫烷基)‑8‑(三苯甲硫基)辛酸；将6‑(苯基二硫烷基)‑8‑(三苯甲硫基)辛酸在三乙基硅烷和酸的条件下进行脱保护反应，得到8‑巯基‑6‑(苯基二硫烷基)辛酸；将8‑巯基‑6‑(苯基二硫烷基)辛酸与乙硫醇在卤素和无机碱溶液体系中进行第二二硫醚化反应，得到成品。工艺操作简单，降低成本；工艺路线简洁，副反应可控，杂质较少，无污染物产生，体现绿色环保效果。

A preparation method of 8 - (ethyldithioalkyl) - 6 - (phenyldithioalkyl) octanoic acid

【技术实现步骤摘要】
一种硫辛酸衍生物8-(乙基二硫烷基)-6-(苯基二硫烷基)辛酸的制备方法
本专利技术属于药物化学合成
，具体涉及一种硫辛酸衍生物8-(乙基二硫烷基)-6-(苯基二硫烷基)辛酸的制备方法。
技术介绍
硫辛酸(α-Lipoicacid)是一种具有生物活性的天然产物，1951年由Reed首次从猪肝中分离得到。硫辛酸在欧美已广泛地用于临床医学领域，如肝病、阿尔茨海默氏病、糖尿病、癌症、白内障、心脏病、帕金森氏症、艾滋病、牛皮癣、湿疹、风湿病、心脏病、神经性疾病、亚急性坏死脑病、放射性伤害症、重金属中毒等疾病的治疗，被誉为“万能抗氧剂”。随着硫辛酸的药理药效学的深入研究发展，医学界研究人员对各种硫辛酸的衍生物及其它们盐类进行了应用开发，极大的丰富和扩展了硫辛酸系列产品的适应症范围和治疗效果，以满足医药临床和市场需求。专利WO2008131117A1公开了一类硫辛酸衍生物或其盐类，包括开环的硫醚和二硫醚结构(如式II、III)，该类硫辛酸衍生物可应用于药物制剂的组合物成分，治疗涉上述各种疾病，诸如糖尿病、阿尔茨海默氏病及癌症等。硫辛酸及其衍生物由于其氧化还原电位特性，保持自SH至S-S的氧化还原转换的可用性，以具有所需的抗氧化作用。式中R1、R2可以是相同的或不同的各种取代基，或者其中一个是取代基而另一个是未取代。该专利也给出了一些制备方法用于制备硫辛酸衍生物硫醚和二硫醚结构系列品种，其中二硫醚结构的制备需要预先制备二吡啶二硫化物活化试剂(2,2’-dipyridyldisulphide)，工艺繁琐，应用放大生产受到限制。
技术实现思路
针对现有技术中存在的不足和限制，本专利技术的目的是提供一种新的硫辛酸衍生物的制备方法，该方法工艺简洁，制备条件温和，原料价廉易得，满足硫辛酸衍生物的放大生产要求并能体现优异的绿色环保效果。本专利技术的目的是这样来达到的，一种硫辛酸衍生物8-(乙基二硫烷基)-6-(苯基二硫烷基)辛酸的制备方法，包括如下步骤：A)制备6-(苯基二硫烷基)-8-(三苯甲硫基)辛酸：6-巯基-8-(三苯甲硫基)辛酸与N-(苯硫基)邻苯二甲酰亚胺在溶剂体系中进行第一二硫醚化反应，得到6-(苯基二硫烷基)-8-(三苯甲硫基)辛酸；B)制备8-巯基-6-(苯基二硫烷基)辛酸：将由步骤A)得到的6-(苯基二硫烷基)-8-(三苯甲硫基)辛酸在三乙基硅烷和酸的条件下进行脱保护反应，得到8-巯基-6-(苯基二硫烷基)辛酸；C)制备8-(乙基二硫烷基)-6-(苯基二硫烷基)辛酸：将由步骤B)得到的8-巯基-6-(苯基二硫烷基)辛酸与乙硫醇在卤素和无机碱溶液体系中进行第二二硫醚化反应，得到硫辛酸衍生物8-(乙基二硫烷基)-6-(苯基二硫烷基)辛酸。在本专利技术的一个具体的实施例中，步骤A)中所述的溶剂为甲苯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。在本专利技术的另一个具体的实施例中，步骤A)中所述的6-巯基-8-(三苯甲硫基)辛酸与所述的N-(苯硫基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.0∶1.1～1.5。在本专利技术的又一个具体的实施例中，步骤A)中所述的第一二硫醚化反应的温度为50～80℃，反应时间为20～36h。在本专利技术的再一个具体的实施例中，步骤B)中所述的酸为乙酸、三氟乙酸、草酸、甲酸或丙酸。在本专利技术的还有一个具体的实施例中，步骤B)中所述的6-(苯基二硫烷基)-8-(三苯甲硫基)辛酸与三乙基硅烷的摩尔比为1.0∶2.0～2.5。在本专利技术的更而一个具体的实施例中，步骤B)中所述的脱保护反应的温度为20～35℃，反应时间为30～60min。在本专利技术的进而一个具体的实施例中，步骤C)中所述的8-巯基-6-(苯基二硫烷基)辛酸、乙硫醇、卤素以及无机碱的摩尔比为1.0∶1.5～2.0∶2.5～3.5∶3.5～4.5。在本专利技术的又更而一个具体的实施例中，所述的卤素为Br2或I2；所述的无机碱为NaOH、KOH、K2CO3或Na2CO3。在本专利技术的又进而一个具体的实施例中，步骤C)中所述的第二二硫醚化反应的温度为0～15℃，反应时间为1～3h。本专利技术的技术方案具有以下有益效果：(1)两次二硫醚化反应比较温和，工艺操作简单，避免了使用价格昂贵的原料，降低成本。(2)整个工艺路线简洁，副反应可控，杂质较少，无污染物产生，体现绿色环保效果。(3)起始原料和所用的试剂易得，可以大量生产来满足原料药的使用需求，适用于工业化生产。具体实施方式以下结合数个较佳实施例对本专利技术技术方案作进一步非限制性的详细说明。实施例1：A)制备6-(苯基二硫烷基)-8-(三苯甲硫基)辛酸：6-巯基-8-(三苯甲硫基)辛酸(20.0g,44.4mmol)、N-(苯硫基)邻苯二甲酰亚胺(12.5g,49.0mmol)溶于甲苯(350mL)，在80℃进行第一二硫醚化反应20h，第一二硫醚化反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到6-(苯基二硫烷基)-8-(三苯甲硫基)辛酸，白色固体(17.6g)，收率70.9％，本步骤所述的二硫醚化反应的反应式如下：B)制备8-巯基-6-(苯基二硫烷基)辛酸：将由步骤A)得到的6-(苯基二硫烷基)-8-(三苯甲硫基)辛酸(17.0g,30.4mmol)溶于乙酸(170mL)，缓慢加三乙基硅烷(7.1g,61.1mmol)，在20℃进行脱保护反应60min，脱保护反应完毕，抽滤除去不溶物，收集滤液，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到8-巯基-6-(苯基二硫烷基)辛酸，类白色固体(8.5g)，收率88.3％，本步骤所述的脱保护反应的反应式如下：C)制备8-(乙基二硫烷基)-6-(苯基二硫烷基)辛酸：将由步骤B)得到的8-巯基-6-(苯基二硫烷基)辛酸(8.0g,25.3mmol)、乙硫醇(2.4g,38.6mmol)溶于5％NaOH溶液(70mL)，冰浴冷却至0～10℃，缓慢滴加溴素(11.0g,68.8mmol)，在0℃进行第二二硫醚化反应反应3h，第二二硫醚化反应完毕，减压旋蒸至干，二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-石油醚混合溶剂重结晶，得到硫辛酸衍生物8-(乙基二硫烷基)-6-(苯基二硫烷基)辛酸，白色固体(8.0g)，收率84.0％，本步骤所述的二硫醚化反应的反应式如下：式中的Ⅰ为所述硫辛酸衍生物8-(乙基二硫烷基)-6-(苯基二硫烷基)辛酸实施例2：A)制备6-(苯基二硫烷基)-8-(三苯甲硫基)辛酸：6-巯基-8-(三苯甲硫基)辛酸(25.0g,55.5mmol)、N-(苯硫基)邻苯二甲酰亚胺(19.0g,74.4mmol)溶于甲基叔丁基醚(400mL)，在70℃进行第一二硫醚化反本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种硫辛酸衍生物8-（乙基二硫烷基）-6-（苯基二硫烷基）辛酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：/nA) 制备6-(苯基二硫烷基)-8-(三苯甲硫基)辛酸：/n6-巯基-8-(三苯甲硫基)辛酸与N-(苯硫基)邻苯二甲酰亚胺在溶剂体系中进行第一二硫醚化反应，得到6-(苯基二硫烷基)-8-(三苯甲硫基)辛酸；/nB) 制备8-巯基-6-(苯基二硫烷基)辛酸：/n将由步骤A)得到的6-(苯基二硫烷基)-8-(三苯甲硫基)辛酸在三乙基硅烷和酸的条件下进行脱保护反应，得到8-巯基-6-(苯基二硫烷基)辛酸；/nC) 制备8-(乙基二硫烷基)-6-(苯基二硫烷基)辛酸：/n将由步骤B)得到的8-巯基-6-(苯基二硫烷基)辛酸与乙硫醇在卤素和无机碱溶液体系中进行第二二硫醚化反应，得到硫辛酸衍生物8-(乙基二硫烷基)-6-(苯基二硫烷基)辛酸。/n

【技术特征摘要】
1.一种硫辛酸衍生物8-（乙基二硫烷基）-6-（苯基二硫烷基）辛酸的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
A)制备6-(苯基二硫烷基)-8-(三苯甲硫基)辛酸：
6-巯基-8-(三苯甲硫基)辛酸与N-(苯硫基)邻苯二甲酰亚胺在溶剂体系中进行第一二硫醚化反应，得到6-(苯基二硫烷基)-8-(三苯甲硫基)辛酸；
B)制备8-巯基-6-(苯基二硫烷基)辛酸：
将由步骤A)得到的6-(苯基二硫烷基)-8-(三苯甲硫基)辛酸在三乙基硅烷和酸的条件下进行脱保护反应，得到8-巯基-6-(苯基二硫烷基)辛酸；
C)制备8-(乙基二硫烷基)-6-(苯基二硫烷基)辛酸：
将由步骤B)得到的8-巯基-6-(苯基二硫烷基)辛酸与乙硫醇在卤素和无机碱溶液体系中进行第二二硫醚化反应，得到硫辛酸衍生物8-(乙基二硫烷基)-6-(苯基二硫烷基)辛酸。


2.根据权利要求1所述的一种硫辛酸衍生物8-（乙基二硫烷基）-6-（苯基二硫烷基）辛酸的制备方法，其特征在于步骤A）中所述的溶剂为甲苯、甲基叔丁基醚、N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺。


3.根据权利要求1所述的一种硫辛酸衍生物8-（乙基二硫烷基）-6-（苯基二硫烷基）辛酸的制备方法，其特征在于步骤A）中所述的6-巯基-8-(三苯甲硫基)辛酸与所述的N-(苯硫基)邻苯二甲酰亚胺的摩尔比为1.0∶1.1~1.5。


4.根据权利要求1所述的一种硫辛酸衍生物8-（乙基二硫烷基）-6-（苯基二硫烷基）辛酸的制备方法，其特征在于步骤A）中所述的第一二...

【专利技术属性】
技术研发人员：莫国宁，钱祥云，
申请(专利权)人：苏州富士莱医药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：江苏;32