【技术实现步骤摘要】
前列环素衍生物的合成方法本申请是申请日为2013年12月06日、中国专利申请号为201710389417.5、专利技术名称为“前列环素类似物的合成方法”的专利技术申请的分案申请。相关申请案的交叉参考此PCT申请案主张于2012年12月7日提出申请的美国临时申请案第61/734,672号及于2013年3月12日提出申请的美国临时申请案第61/777,882号的权益，该两个文件的全部内容皆以引用方式并入本文中。本专利技术的
本专利技术是关于用于制备可用来治疗高血压及其他疾病的前列环素(prostacyclin)类似物的方法及中间体。背景前列环素衍生物及类似物是具有诸如以下等活性的有用医药化合物：抑制血小板聚集、减少胃分泌、抑制病灶、舒张血管及扩张支气管。曲前列尼尔(Treprostinil)是当前作为可抑制肺动脉高血压的活性医药成份(API)以商品名出售的合成前列环素衍生物。曲前列尼尔首次阐述于美国专利第4,306,075号中。前列环素衍生物通常是使用以下文献中所阐述的众多种方法来合成：J.O...
【技术保护点】
1.一种产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法，/n
【技术特征摘要】
20121207 US 61/734,672;20130312 US 61/777,8821.一种产生式I化合物或其医药上可接受的盐的方法，
该方法包括以下步骤：
xv)使式21化合物与正丁基锂在有机溶剂及过渡金属催化剂存在下反应以产生式22化合物
其中R3是C1-6烷基或苯基；及
xvi)将该式22化合物转化成该式I化合物。
2.如权利要求1所述的方法，其中步骤xv)的该过渡金属催化剂包括包含具有+1氧化态的Cu的化合物或络合物。
3.如权利要求2所述的方法，其中步骤xv)的该过渡金属催化剂包括CuX，其中X是选自卤素、乙酸根、苯甲酸根、氰根、氢氧根、硝酸根或其任一组合。
4.如权利要求3所述的方法，其中步骤xv)的该过渡金属催化剂包括CuI。
5.如权利要求1所述的方法，其进一步包括以下步骤：
xvii)使式19化合物与经R4取代的苯磺酰氯在碱性条件下反应以产生式20化合物，其中每一R4是独立地选自-H或C1-3烷基；及
xviii)使该式20化合物与甲醇在碱性条件下反应以产生该式21化合物。
6.如权利要求5所述的方法，其进一步包括以下步骤
xix)使式16化合物与还原剂反应以产生式17化合物；
xx)使该式17化合物与Si(R3)3Cl在碱性条件下反应以产生式18化合物；及
xxi)对该式18化合物选择性去保护以产生该式19化合物。
7.如权利要求6所述的方法，其进一步包括以下步骤：
xii)在醇或任选地经取代的THF存在下氢化式15化合物以产生该式16化合物
8.如权利要求7所述的方法，其进一步包括以下步骤：
x)使式12化合物与还原剂反应以产生式13化合物；及
xiv)将该式13化合物转化成该式15化合物。
9.如权利要求8所述的方法，其中步骤x)的该还原剂包括手性硼烷化合物。
10.如权利要求9所述的方法，其中该手性硼烷化合物是选自(R)-1-甲基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-1-丁基-3,3-二苯基六氢吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧氮硼杂环戊二烯、(R)-四氢-1,3,3-三苯基-1H,3H-吡咯并[1,2-c][1,3,2]氧硼杂环戊二烯、(4S)-2-甲基-4,5,5-三苯基-1,3,2-氧氮杂硼啶或其任一组合。
11.如权利要求8所述的方法，其进一步包括以下步骤：
viii)使式11化合物
与氧化剂反应以产生该式12化合物，其中该氧化剂包括MnO2。
12.如权利要求11所述的方法，其进一步包括以下步骤：
i)使式9化合物与氧化剂反应以产生式10化合物；及
ii)使该式10化合物与式5化合物在碱及有机溶剂存在下反应以产生式11化合物
13.如权利要求12所述的方法，其中步骤i)的该氧化剂包括MnO2或戴斯-马丁过碘烷。
14.如权利要求12所述的方法，其中步骤ii)的该碱包括烷基锂试剂。
15.如权利要求14所述的方法，其中该烷基锂试剂是仲丁基锂。
16.如权利要求12所述的方法，其中步骤ii)的该有机溶剂包括戊烷、己烷、环己烷、...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·W·赫林，G·尚布尔尼耶，G·W·恩德雷斯，V·费迪杰，T·J·克雷尔二世，H·M·马哈穆德，
申请(专利权)人：开曼化学股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US
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