抗纤维化化合物制造技术

本文提供了抑制TGF‑β信号传导途径的抗纤维化化合物，特别是式(I)的抗纤维化化合物。还提供了包含抗纤维化化合物的药物组合物，以及通过施用本文所述的化合物或组合物(式(I))来治疗受试者中与纤维化、炎症和良性或恶性肿瘤疾病有关的疾病或病症的方法。

Antifibrotic compound

In this paper, antifibrotic compounds, especially those of formula (I), which inhibit TGF \u2011 \u03b2 signaling pathway are provided. Also provided are pharmaceutical compositions containing antifibrotic compounds, and methods of treating diseases or disorders related to fibrosis, inflammation, and benign or malignant tumor diseases in subjects by the application of the compounds or compositions described herein (formula (I)).

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗纤维化化合物相关申请的交叉引用本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2017年2月3日提交的美国临时专利申请系列号62/454,358的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
本专利技术总体上涉及抑制纤维化的化合物，以及所述化合物在治疗医学疾病，特别是与组织纤维化有关的病症中的用途。专利技术背景曲尼司特(Tranilast，n-[3,4-二甲氧基肉桂酰]邻氨基苯甲酸)是日本批准用于治疗纤维化皮肤病如瘢痕疙瘩和硬皮病的一种抗纤维化剂(antifibroticagent)。尽管尚未完全了解其确切的作用机制和模式，但其抑制ERK磷酸化(TGF-β信号途径中的主要中间体)的能力可能是其抗纤维化作用的原因，其中已知的曲尼司特作用包括在一系列细胞类型中抑制TGF-β诱导的细胞外基质产生。使用糖尿病性心脏病的实验模型，还证明曲尼司特减弱心脏成纤维细胞中TGF-β诱导的胶原合成。纤维化是对可能导致器官功能障碍的一系列组织损伤的常见反应。以这类病理性纤维化为特征的疾病包括肝硬化；肺间质纤维化；肾小球肾炎；心力衰竭(缺血性和非缺血性)；糖尿病性肾病；硬皮病；手术或器械插入后瘢痕组织过多；进行性肾病；肾小球肾炎；高血压；由缺血性心脏病、瓣膜性心脏病或高血压性心脏病引起的心力衰竭；和增生性瘢痕。此外，病理学基质的加工(elaboration)也在纤维增殖性肿瘤进展和转移中起作用。糖尿病患者发生心力衰竭的风险是2-5倍。除缺血性心脏病外，糖尿病中的心力衰竭还与心肌病有关，而与冠状动脉疾病无关。这种所谓的“糖尿病性心肌病”的组织学特征在于伴随心肌弹性降低的心肌纤维化、收缩力受损和明显的心脏功能障碍。因此，减少细胞外基质的病理性积聚的策略已经被提倡作为治疗和预防糖尿病和非糖尿病状态的心力衰竭的潜在疗法。目前慢性心力衰竭的治疗着重于调节通常响应于进展的功能异常而发生的神经激素激活。然而，尽管存在这样的疗法(其经常联合使用)，但心脏功能障碍在大多数患者中仍持续发展。鉴于病理性纤维化在不利的心脏重塑中的重要性，已经提出了抗纤维化剂的潜在作用。十多年来进行的研究一致证明了促硬化生长因子(proscleroticgrowthfactor)、转化生长因子-β(TGF-β)在器官纤维化和功能障碍中的主要作用，因此阻断其表达和作用是重要的治疗目标。已经证明曲尼司特还能减轻变应性疾病如过敏性鼻炎和支气管哮喘等中的炎症，并且具有抗增殖活性。然而，最近已经证明某些患者中的遗传因子，特别是Gilbert综合征UGT1A1变体，赋予了对曲尼司特诱导的高胆红素血症的易感性。这类高胆红素血症可能与曲尼司特本身或下列曲尼司特代谢物的体内形成有关：目前需要鉴定和提供具有潜在的抗纤维化、抗炎和抗增殖或抗肿瘤活性的药物，用于治疗或预防与纤维化有关的疾病、以炎症为特征的疾病和肿瘤疾病(良性和恶性)，以及作为曲尼司特的替代物/助剂。
技术实现思路
在一个方面，提供了式I的化合物：或其药学上可接受的盐、共晶体、互变异构体、立体异构体、溶剂化物、水合物、多晶型物、同位素富集的衍生物或前药，其中：T为X为O、NR10、-NR10C(O)-或键；Y为O、NR10、-C(O)NR10-或键；Z为O、NR10或键；R1和R2独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1和R2各自任选地被1-3个独立的取代基R8取代；或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；R3为氢、杂烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选被1-3个独立的取代基R8取代；R4和R5为氢；R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、NRaRb或-S(O)2Rc；G为C(O)R7或氢；R7为OH或NHR9；m为0、1或2；R8每次出现时独立地为烷基、炔基、羟基、烷氧基、羧基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、-NRaRb、-S(O)2Rc或-CO2Rd；R9为杂芳基、杂环基或-S(O)2Rc，其中R9任选被1-3个独立的取代基R8取代；R10为氢或任选被1-3个独立的取代基R8取代的烷基；以及Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基，或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成杂环基环；条件是当G为氢时，则m不为0；条件是当G为C(O)R7、R7为OH并且–Z-R3为H时，–X-R1和–Y-R2中的至少一个为–O-杂环基或杂环基，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；条件是当–X-R1为H时，则–Y-R2和–Z-R3都不为氢；条件是当–Y-R2为H时，则–X-R1和–Z-R3都不为氢；以及条件是当–Z-R3为H时，则–X-R1和–Y-R2都不为氢。式I的示例性化合物包括但不限于：(E)-N-(2-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(1)；(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(2)；(E)-N-(2-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(3)；(E)-N-(2-溴苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(4)；(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(邻甲苯基)丙烯酰胺(5)；(E)-N-(2-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(6)；(E)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(7)；(E)-N-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(16)；(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(17)；(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-丙烯酰胺(18)；(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(19)；(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(20)；(E)-N-(2-(1,3,4本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种式I的化合物：/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20170203 US 62/454,3581.一种式I的化合物：



或其药学上可接受的盐；其中
T为
X为O、NR10、-NR10C(O)-或键；
Y为O、NR10、-C(O)NR10-或键；
Z为O、NR10或键；
R1和R2独立地为氢、烷基、杂烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1和R2各自任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
R3为氢、杂烷基、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
R4和R5为氢；
R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、烯基、炔基、卤代烷基、羟基、烷氧基、芳基、杂芳基、杂环基、NRaRb或-S(O)2Rc；
G为C(O)R7或氢；
R7为OH或NHR9；
m为0、1或2；
R8每次出现时独立地为烷基、炔基、羟基、烷氧基、羧基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、-NRaRb、-S(O)2Rc或-CO2Rd；
R9为杂芳基、杂环基或-S(O)2Rc，其中R9任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
R10为氢或任选地被1-3个独立的取代基R8取代的烷基；以及
Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基，或者Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
条件是当G为氢时，则m不为0；
条件是当G为C(O)R7、R7为OH并且–Z-R3为H时，–X-R1和–Y-R2中的至少一个为–O-杂环基或杂环基，或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
条件是当–X-R1为H时，则–Y-R2和–Z-R3都不为氢；
条件是当–Y-R2为H时，则–X-R1和–Z-R3都不为氢；以及
条件是当–Z-R3为H时，则–X-R1和–Y-R2都不为氢。


2.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-a：



或其药学上可接受的盐。


3.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-b：



或其药学上可接受的盐。


4.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-c：



或其药学上可接受的盐。


5.根据权利要求3或4所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X为O或键；
Y为O或键；
Z为O或键；
R1和R2独立地为氢、烷基、炔基、环烷基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1和R2各自任选地被1或2个独立的取代基R8取代；
或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
R3为氢、烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选地被1或2个独立的取代基R8取代；
R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、杂芳基、杂环基或-S(O)2Rc；
m为1或2；
R8每次出现时独立地为烷基或NRaRb；以及
Ra、Rb和Rc每次出现时独立地为氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。


6.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-d：



或其药学上可接受的盐。


7.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-e：



或其药学上可接受的盐。


8.根据权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X为O或键；
Y为O或键；条件是X和Y中的至少一个为O；
R1和R2独立地为烷基、炔基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中所述杂芳基烷基、杂环基和杂环基烷基任选地被1或2个独立的烷基取代；
R6每次出现时独立地为卤素、氰基、烷基、杂芳基、杂环基或-S(O)2Rc；
m为1或2；以及
Rc每次出现时为烷基。


9.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-f：



或其药学上可接受的盐；其中
R1和R2独立地为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R1和R2各自任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成杂环基环；
R3为烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基烷基、杂芳基烷基、杂环基或杂环基烷基，其中R3任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
R6为卤素、氰基、烷基、卤代烷基、羟基、烷氧基、羧基、芳基、杂芳基、杂环基、-(CH2)nC(O)NRaRb、-S(O)2Rc或NRaRb；
G为CO2H或氢；
W为CN或氢；
m为0或1；
条件是当G为CO2H时，则W为氢；并且当W为CN时，则G为氢；以及
条件是当G和W都为氢时，则m为1。


10.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2独立地为烷基、炔基或环烷基烷基。


11.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为烷基。


12.根据权利要求9所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1和R2为C1-4烷基。


13.根据权利要求9-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为烷基、杂烷基、杂环基、杂芳基烷基或杂环基烷基。


14.根据权利要求9-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为被NRaRb取代的烷基、被烷基取代的杂环基、未取代的杂环基、未取代的杂芳基烷基或未取代的杂环基烷基。


15.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3为被NRaRb取代的C1-4烷基；其中Ra和Rb每次出现时为烷基。


16.根据权利要求1或9所述的化合物，其中所述化合物具有式I-h：






或其药学上可接受的盐。


17.根据权利要求16所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐。


18.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物具有式I-i：



或其药学上可接受的盐；其中
X为O、NR10、-NR10C(O)-或CR11aR11b；
Y为O、NR10、-C(O)NR10-或CR11aR11b；条件是X和Y中的至少一个不为CR11aR11b；
Rg和Rh每次出现时独立地为氢、烷基或炔基，或者Rg和Rh与它们所连接的碳原子一起形成羰基；
t为1、2或3；
R10每次出现时独立地为氢或烷基，其中R10任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
R11a和R11b每次出现时独立地为烷基、炔基、环烷基、环烷基烷基，其中R11a和R11b各自任选地被1-3个独立的取代基R8取代；
R8每次出现时独立地为烷基、炔基、羟基、烷氧基、羧基、氧代、芳基、杂芳基、杂环基、NRaRb、-S(O)2Rc或-CO2Rd；以及
Ra、Rb、Rc和Rd每次出现时独立地为氢、酰基、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、杂环基烷基、芳基、杂芳基、杂环基、C(O)OC1-6烷基、C(O)C1-6烷基，或Ra和Rb与它们所连接的原子一起形成杂环基环。


19.根据权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中
X为O或NR10；以及
Y为O或NR10。


20.根据权利要求18或19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中每次出现的Rg和Rh独立地为氢或烷基，或者Rg和Rh与它们所连接的碳原子一起形成羰基。


21.根据权利要求18-20中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中t为2。


22.根据权利要求1或18所述的化合物，其中所述化合物具有式I-j：



或其药学上可接受的盐。


23.根据权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X为O。


24.根据权利要求14所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y为NR10；并且R10为C1-4烷基。


25.根据权利要求18所述的化合物，其中所述化合物具有下式：

或其药学上可接受的盐。


26.根据权利要求1所述的化合物，其中所述化合物为：
(E)-N-(2-氟苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(1)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(2)；
(E)-N-(2-氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(3)；
(E)-N-(2-溴苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(4)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(邻甲苯基)丙烯酰胺(5)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(6)；
(E)-N-(3,4-二氯苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(7)；
(E)-N-(2-(2H-四唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(16)；
(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(17)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)-丙烯酰胺(18)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-氧代-4,5-二氢-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(19)；
(E)-N-(2-(1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(20)；
(E)-N-(2-(1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(21)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯基)-丙烯酰胺(22)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1H-1,2,4-三唑-1-基)苯基)丙烯酰胺(23)；
(E)-N-(2-(1H-吡唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(24)；
(E)-N-(2-(1H-咪唑-4-基)苯基)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(25)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(1-甲基-1H-咪唑-4-基)苯基)丙烯酰胺(26)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(甲基磺酰基)苯甲酰胺(27)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(3-甲基-1,2,4-噁二唑-5-基)苯基)丙烯酰胺(28)；
(E)-3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)-N-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)苯基)-丙烯酰胺(29)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(2H-四唑-5-基)苯甲酰胺(31)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(1-甲基哌啶-4-基)苯甲酰胺(36)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(氧杂环丁烷-3-基)苯甲酰胺(38)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(吡啶-4-基)苯甲酰胺(44)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)苯甲酰胺(47)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯甲酰胺(48)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-N-(哌啶-4-基)苯甲酰胺(49)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-((1-甲基吡咯烷-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(51)；
(E)-N-(3-氰基苯基)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(76)；
((E)-N-(2-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺(77)；
(E)-2-(3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基-4-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)-苯甲酸(78)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(1-甲基氮杂环丁烷-3-基)氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(79)；
2-[[(E)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-2-吡咯烷-3-基氧基苯基)丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(80)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(1-甲基吡咯烷-3-基)氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(81)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-(3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-2-吡咯烷-3-基氧基-苯基)丙-2-烯酰胺(82)；
2-[[(E)-3-[3-甲氧基-2-(4-哌啶氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(83)；
2-[[(E)-3-[3-甲氧基-2-(2-吗啉代乙氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(84)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(2-吗啉代乙氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(85)；
2-[[(E)-3-[2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(86)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[2-[3-(二甲基氨基)丙氧基]-3-甲氧基-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(87)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-(4-哌啶基氧基)-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(88)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[3-甲氧基-2-[(1-甲基-4-哌啶基)氧基]-4-丙-2-炔氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(89)；
2-[[(E)-3-[4-(环丙基甲氧基)-2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-3-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰基]氨基]苯甲酸(90)；
(E)-N-(3-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(91)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(92)；
(E)-N-(3-氰基苯基)-3-(2-(2-(二甲基氨基)乙氧基)-4-甲氧基苯基)丙烯酰胺(93)；
(E)-N-(2-氰基苯基)-3-[2-[2-(二甲基氨基)乙氧基]-4-甲氧基-苯基]丙-2-烯酰胺(94)；
(E)-2-(3-(3,4-二甲氧基-2-(丙-2-炔-1-基氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(95)；
(E)-2-(3-(3,4-二甲氧基-2-(吡啶-3-基甲氧基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(96)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)丙烯酰胺基)苯甲酸(97)；
(E)-2-(3-(3-甲氧基-4-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·米勒，N·帕帕约安努，
申请(专利权)人：塞尔塔治疗有限公司，
类型：发明
国别省市：澳大利亚;AU