间质性膀胱炎的治疗方法技术

本申请涉及CB2靶向剂局部麻醉剂如β‑石竹烯用于治疗个体的间质性膀胱炎的方法和用途，任选地与用于治疗间质性膀胱炎的另外试剂如二甲基亚砜(DMSO)或甲基磺酰甲烷(MSM)一起施用或使用。

Treatment of interstitial cystitis

The present application relates to the method and use of CB2 targeted local anesthetics, such as \u03b2 - caryophyllene, for the treatment of interstitial cystitis in an individual, and is optionally applied or used together with other agents for the treatment of interstitial cystitis, such as DMSO or MSM.

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】间质性膀胱炎的治疗方法相关申请的交叉引用本申请要求来自2017年11月15日提交的共同待审的美国临时申请号62/586,516的优先权权益，其内容通过引用其全部内容并入本文。
本申请涉及CB2靶向剂局部麻醉剂如β-石竹烯在治疗间质性膀胱炎中的用途。
技术介绍
间质性膀胱炎(IC)是在没有感染的情况下膀胱的慢性炎症性疾病。IC的症状包括骨盆疼痛、持续排尿和尿频。女性中IC的患病率和发病率高于男性，例如，据报道女性与男性的比例为5:1。1IC被认为是一种可能对患者的生活质量产生深刻负面影响的疾病。然而，迄今为止，尽管进行了数十年的基础科学研究，但尚未确定明确的病理生理学，仍然缺乏标准的治疗选择。间质性膀胱炎的当前治疗最常见的是口服药物或膀胱灌注。已经发现最常用的口服疗法，例如戊聚糖多硫酸盐(PPS)和三环抗抑郁药，对于缓解一部分IC患者的某些症状是有益的，但并非所有患者都能从这些方法中获得治疗益处2。例如，一项研究表明，PPS治疗的作用仅限于四分之一的患者。3对PPS和三环类抗抑郁药治疗以及其他辅助治疗进行一年以上试验的另一项研究发现，IC的症状保持不变或已经复发。4膀胱内疗法已为患者提供了一些缓解，其中将药理剂直接递送至膀胱。二甲基亚砜(DMSO)是一种常用于IC灌注5的这种药理剂，并已获得FDA批准。据报道，DMSO具有抗炎作用，并能稳定肥大细胞。2不幸的是，尽管有一些最初的缓解，但IC的症状复发很常见。例如，DMSO治疗对重度IC患者的失败率很高。6甲基磺酰甲烷(MSM；其他名称包括二甲基砜、甲基砜、磺酰双甲烷、有机硫、结晶二甲基亚砜和DMSO2)在IC的临床案例研究中也有报道，并且据报道可有效治疗4/6的患有IC的患者。7甲基磺酰甲烷已被FDA指定为GRAS。内源性大麻素系统(ECS)参与各种生理过程，包括但不限于代谢、疼痛感、神经传递和炎症。8ECS由大麻素受体(大麻素1(CB1)和大麻素2(CB2)受体)、内源性大麻素(EC；例如N-花生四烯酸乙醇胺或大麻素(AEA)和2花生四烯酰甘油(2-AG))和内源性大麻素代谢酶组成8(a)。CB1受体在中枢神经系统(CNS)和非神经外周组织中表达。9CB2受体高度定位于免疫细胞，据报道在选定的CNS区域和一些外围组织(如肠和膀胱)中分布有限10。除了被内源性配体激活外，大麻素受体也是植物大麻素及衍生物的靶标。迄今为止，已经开发了几种选择性结合CB1或CB2受体的合成配体。11二十多年来，研究人员一直积极研究ECS在调节免疫反应中的作用。12然而，只有少数研究集中在大麻素受体与膀胱相关的功能性作用上。例如，根据CAMS研究的结果，报告了大麻素(口服合成Δ9-四氢大麻酚(Δ9-THC)或含有Δ9-THC和大麻二酚(CBD)作为主要大麻素的大麻提取物)对多发性硬化症患者的膀胱控制的治疗作用。13也有证据表明，在包括啮齿动物、猴子和人类在内的各种物种的膀胱中都存在大麻素受体CB1和CB2。14另一项研究调查了合成大麻素受体配体GP1a(选择性CB2激动剂)作为治疗膀胱炎诱导的膀胱炎症的治疗剂的作用。15内源性大麻素、AEA或脂肪酸乙醇胺、N-棕榈酰乙醇酰胺(PEA)的全身施用，大鼠中的减弱的局部神经生长因子(NGF)诱导的膀胱反射亢进和排尿阈值降低。16AEA的作用被CB1和CB2受体的拮抗作用阻断，这表明内源性大麻素、AEA的作用受CB1和CB2介导，而PEA的作用主要归因于CB2。一项较早的研究还报道了大麻素受体介导的PEA在松节油诱导的膀胱反射亢进中的作用。17Tambaro等人已经研究了在LPS诱导的IC模型中使用正构大麻素配体(JWH015)。18还有一些其他研究检查CB2受体参与实验性膀胱炎的免疫反应。19β-石竹烯(β-C)是一种天然的膳食倍半萜，其在CB2受体上起激动剂的作用，并且在许多食用植物中，例如牛至、肉桂和大麻中都以丰富的浓度存在。在炎性和神经性疼痛的小鼠模型中，β-C已显示发挥镇痛和抗炎作用20，并且此外还显示与普鲁卡因相当的剂量依赖性局麻作用21。
技术实现思路
在全身性膀胱炎模型中，β-C的施用显着减少了粘附的白细胞的数量，并使内毒素攻击后膀胱微循环中功能性毛细血管的灌注恢复至健康对照动物中观察到的水平。在局部膀胱炎症模型中，通过灌注施用β-C降低白细胞粘附，恢复白细胞滚动和恢复功能性毛细血管密度。口服施用β-C还减少局部膀胱炎症模型中的白细胞粘附，并增加对照动物的功能性毛细血管密度。在本研究中使用的实验性膀胱炎模型中，还发现口服β-C施用改善呼吸率、睁眼、运动活动和姿势评分、降低行为疼痛评分并增加疼痛戒断阈值。因此，本申请包括治疗个体中的间质性膀胱炎的方法，该方法包括对个体施用CB2靶向剂局部麻醉剂。本申请还包括CB2靶向剂局部麻醉剂在治疗个体中的间质性膀胱炎中的用途。本申请还包括CB2靶向剂局部麻醉剂在制备用于治疗个体中的间质性膀胱炎的药物中的用途。本申请还包括用于治疗个体中的间质性膀胱炎的CB2靶向剂局部麻醉剂。在本申请的一个实施方案中，CB2靶向剂局部麻醉剂是β-石竹烯。因此，本申请还包括治疗个体中的间质性膀胱炎的方法，该方法包括向个体施用β-石竹烯。本申请还包括β-石竹烯在治疗个体中的间质性膀胱炎中的用途。本申请还包括β-石竹烯在制备用于治疗个体中的间质性膀胱炎的药物中的用途。本申请还包括用于治疗个体中的间质性膀胱炎的β-石竹烯。在局部膀胱炎症模型中，β-C与DMSO组合治疗显着减少了粘附白细胞的数量，而单独的DMSO治疗并没有显着降低白细胞粘附。β-C以5％DMSO灌注产生最低总值的白细胞粘附。类似地，β-C与DMSO一起施用使内毒素攻击后的膀胱微循环中的功能毛细血管灌注恢复到健康对照动物中观察到的水平，而DMSO治疗则没有。在局部膀胱炎症模型中，当与未治疗组相比时，β-C与DMSO组合灌注改善了滚动通量数，并使毛细血管灌注恢复到健康对照动物中观察到的水平。甲基磺酰甲烷(MSM)具有类似于DMSO的作用，但可能是有利的，例如，与DMSO相比，它的气味减少。在局部膀胱炎症模型中，口服施用β-C和MSM减少了白细胞粘附并改善功能性毛细血管密度。局部膀胱炎症模型中，口服施用β-C与MSM灌注相结合减少白细胞粘附、恢复白细胞滚动并恢复功能性毛细血管密度。因此，在用于治疗个体中的间质性膀胱炎的方法的一些实施方案中，该方法还包括向个体施用用于治疗间质性膀胱炎的另外试剂。类似地，在本申请的用途的一些实施方案中，CB2靶向剂局部麻醉剂(例如β-石竹烯)与用于治疗间质性膀胱炎的另外试剂组合使用；即，所述用途还包括使用另外试剂用于治疗个体中的间质性膀胱炎。在本申请的一些实施方案中，用于治疗间质性膀胱炎的另外试剂是二甲基亚砜(DMSO)或甲基磺酰甲烷(MSM)。在一个实施方案中，用于治疗间质性膀胱炎的另外试剂是二甲基亚砜(DMSO)。在另一个实施方案中，用于治疗间质性膀胱炎的另外试剂是甲基磺酰甲烷(MSM)。根据以下详细描述，本申请的其他特征和优点将变得显而易见。然而，应当本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.CB2靶向剂局部麻醉剂在治疗个体中的间质性膀胱炎中的用途。/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20171115 US 62/586,5161.CB2靶向剂局部麻醉剂在治疗个体中的间质性膀胱炎中的用途。


2.CB2靶向剂局部麻醉剂在制备用于治疗个体中的间质性膀胱炎的药物中的用途。


3.如权利要求1或权利要求2所述的用途，其中所述CB2靶向剂局部麻醉剂是CB2正构激动剂局部麻醉剂。


4.如权利要求3所述的用途，其中所述CB2正构激动剂局部麻醉剂是β-石竹烯。


5.如权利要求1至4中任一项所述的用途，还包括使用另外试剂用于治疗所述个体中的间质性膀胱炎。


6.如权利要求5所述的用途，其中所述另外试剂是二甲基亚砜。


7.如权利要求6所述的用途，其中所述二甲基亚砜以包含约5％至约50％的二甲基亚砜的水溶液形式膀胱内使用。


8.如权利要求7所述的用途，其中所述水溶液包含约5％的二甲基亚砜。


9.如权利要求5所述的用途，其中所述另外试剂是甲基磺酰甲烷。


10.如权利要求9所述的用途，其中所述甲基磺酰甲烷以包含约5％的甲基磺酰甲烷的水溶液形式膀胱内使用。


11.如权利要求9所述的用途，其中所述甲基磺酰甲烷口服使用。


12.如权利要求1...

【专利技术属性】
技术研发人员：M·凯莉，C·莱曼，M·林奇，
申请(专利权)人：帕纳格制药公司，
类型：发明
国别省市：加拿大;CA