聚（2-羧基丙烯酸）及其制备方法和应用技术

本发明专利技术涉及聚(2‑羧基丙烯酸)及其制备方法和应用，属于医药化工领域。首先制备α‑氰基丙烯酸酯聚合物，再在碱性条件下水解聚合物的酯键和氰基，即得到聚(2‑羧基丙烯酸)。采用活性聚乙二醇修饰聚(2‑羧基丙烯酸)的羧基，即得到新型纳米药物载体；也可将聚(2‑羧基丙烯酸)包封于脂质体，即得到新型纳米脂质体，也属于纳米药物载体。新型纳米药物载体采用电荷反转的原理，用高分子的羧基主动装载荷正电荷的药物，通过血液自动靶向输送药物至血管通透性高、pH值低的病变组织，并直接释放药物进入病变组织，药物很少进入正常组织，从而提高药物对病变组织的疗效，减轻药物对正常组织的毒副作用。

Poly (2-carboxyl acrylic acid) and its preparation and Application

The invention relates to poly (2 \u2011 carboxyl acrylic acid), a preparation method and application thereof, and belongs to the field of medicine and chemical industry. Firstly, the \u03b1 - cyanoacrylate polymer was prepared, and then the ester bond and cyano group of the polymer were hydrolyzed under the alkaline condition to obtain poly (2-carboxyacrylic acid). Using active polyethylene glycol to modify the carboxyl group of poly (2 \u2011 carboxyl acrylic acid), a new nano drug carrier can be obtained, or poly (2 \u2011 carboxyl acrylic acid) can be encapsulated in liposome, which is a new nano liposome, also a nano drug carrier. The new nano drug carrier adopts the principle of charge reversal, uses the carboxyl group of polymer to actively load the drugs with positive charge, automatically target the drugs through the blood to the pathological tissues with high vascular permeability and low pH value, and directly release the drugs into the pathological tissues. The drugs rarely enter the normal tissues, so as to improve the curative effect of the drugs on the pathological tissues and reduce the drug's impact on the normal tissues Side effects.

【技术实现步骤摘要】
聚(2-羧基丙烯酸)及其制备方法和应用
本专利技术涉及医药化工领域，具体涉及聚(2-羧基丙烯酸)及其制备方法和应用。
技术介绍
纳米技术应用到医药化工领域有可能显著改善目前的一些治疗方法。纳米药物载体是粒径一般不超过200nm的一种药物传输系统，适用于运载抗癌药物以及其它毒性较大的药物。纳米药物载体的主要特点是能够靶向分布到血管通透性较高、pH值较低的病变组织例如肿瘤组织，因而能够提高所运载的药物的疗效，同时降低其副作用。与正常组织相比，肿瘤组织血管内皮细胞间隙较宽，结构完整性差，导致纳米药物被动蓄积到肿瘤组织，同时很少进入正常组织，称为EPR效应。肿瘤的EPR效应是当前大多数抗肿瘤纳米药物发挥作用的基础。此外，在纳米载体表面修饰以具有病变组织靶向性的受体配体分子、单克隆抗体等，纳米药物载体就会具有病变组织主动靶向功能，在EPR效应的基础上更好地发挥抗肿瘤作用。纳米药物载体种类很多，其中脂质体颇受重视。脂质体主要由胆固醇与磷脂组成，结构类似于细胞，可用于运载药物。脂质体的主要问题有两个：首先是如何装载药物，其次是如何防止脂质体被网状内皮系统吞噬和破坏及如何在病变组织释放药物。脂质体毒性低、无免疫原性、无致热原性，能够通过正常代谢而被清除，是一种比较理想的药物载体。目前的纳米脂质体药物，主要是借助于铵离子梯度主动装载药物，制备纳米脂质体药物，例如Doxil，是一种液体的纳米阿霉素脂质体。但是，这种纳米脂质体阿霉素制备工艺复杂，稳定性差，而且在肿瘤组织部位难以主动释放药物。
技术实现思路
为解决现有技术存在的问题，本专利技术提供一种新材料聚(2-羧基丙烯酸)的制备方法，以及采用聚(2-羧基丙烯酸)所开发的新型纳米药物载体的制备方法和应用。本专利技术的技术方案如下：聚(2-羧基丙烯酸)的制备方法，先制备α-氰基丙烯酸酯聚合物，再在碱性条件下水解聚合物的酯键和氰基，透析除去杂质，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。本专利技术同时请求保护按照所述制备方法制备得到的聚(2-羧基丙烯酸)。本专利技术请求保护所述的聚(2-羧基丙烯酸)的应用，为将聚(2-羧基丙烯酸)制备成为纳米药物载体。进一步的：所述的纳米药物载体的制备方法为：用活性聚乙二醇修饰聚(2-羧基丙烯酸)的部分羧基，未被修饰的羧基用于运载荷正电荷的药物，即得到一种具有主动装载(pH≥7.4)和释放(pH≤6.5)荷正电荷药物功能的新型纳米药物载体。进一步的：所述的纳米药物载体的制备方法为将聚(2-羧基丙烯酸)包封于脂质体，即得到一种具有借助pH值梯度主动装载(pH≥7.4)和释放(pH≤6.5)荷正电荷药物功能的新型纳米脂质体，也属于纳米药物载体。进一步的：纳米药物载体以反转电荷的原理主动装载和释放药物。进一步的：纳米药物载体通过血液靶向输送药物，纳米药物载体蓄积到血管通透性高、pH值低的病变组织，并直接释放药物进入病变组织，药物很少进入正常组织，所运载的药物对病变组织疗效增强，对正常组织毒副作用减轻。本专利技术同时请求保护聚(2-羧基丙烯酸)，化学式为：-[CH-C-(COOH)2]n-。更具体优选的制备方法和应用如下：1.聚(2-羧基丙烯酸)的制备(1)方法一：在pH值2.0-4.0的生理盐水或5％以上葡萄糖溶液或5％以上右旋糖酐溶液中，用非离子表面活性剂如聚乙二醇型非离子表面活性剂或吐温类表面活性剂或司盘类表面活性剂或泊洛沙姆等，制备α-氰基丙烯酸酯或其植物油溶液的乳剂。再将pH值调节到7.4以上，加速聚合反应形成α-氰基丙烯酸酯聚合物。再在碱性条件下水解聚合物的酯键和氰基，植物油将会皂化，透析除去杂质，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。非离子表面活性剂含量越高，α-氰基丙烯酸酯的用量越少，微乳体积越小。聚(2-羧基丙烯酸)的聚合度大小可由α-氰基丙烯酸酯微乳大小来控制，微乳越小聚合度越小。不同分子量范围的聚(2-羧基丙烯酸)可由透析法或凝胶色谱法分离制备。(2)方法二：将α-氰基丙烯酸酯溶于无水乙醇或丙酮或乙腈中。在硬塑分散器高速分散条件下，把α-氰基丙烯酸酯的无水乙醇或乙腈或丙酮溶液，缓慢滴入酸性水中，磁力搅拌过夜。高速离心收集α-氰基丙烯酸酯聚合沉淀物。再在碱性条件下水解聚合物的酯键和氰基，透析除去杂质，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。聚(2-羧基丙烯酸)的聚合度大小可由α-氰基丙烯酸酯的浓度决定，其浓度越低聚合度越低。不同分子量范围的聚(2-羧基丙烯酸)可由透析法或凝胶色谱法分离制备。2.聚(2-羧基丙烯酸)纳米药物载体的制备(1)方法一：用活性聚乙二醇修饰聚(2-羧基丙烯酸)的部分羧基，即得到聚(2-羧基丙烯酸)纳米药物载体。聚合物羧基结合的聚乙二醇可有效防止网状内皮系统对纳米药物载体的骨架材料聚(2-羧基丙烯酸)的迅速吞噬和破坏，未被修饰的羧基用以主动装载荷正电荷的药物。羧基修饰的最佳比例与所运载的药物量和药物种类有关，当药物的分子量比较大，亲水性比较差，则被修饰的羧基比例就要高一点，当药物的分子量比较小，亲水性比较强，则被修饰的羧基比例就可以低一点，此外被修饰羧基的比例还与应用的个体差异有关，必须确保网状内皮系统不能迅速的破坏纳米药物载体，总之具体的羧基修饰比例和活性聚乙二醇的分子量，要根据临床需求具体制定。(2)方法二：将磷脂、胆固醇、PEG2000-DSPE、聚(2-羧基丙烯酸)溶于无水乙醇，用薄膜法制备内部包封聚(2-羧基丙烯酸)的脂质体，采用凝胶色谱法除去脂质体外面的聚(2-羧基丙烯酸)，即得到包封聚(2-羧基丙烯酸)的纳米脂质体，再调节纳米脂质体外水相的pH值至7.4，脂质体内外pH值梯度可达5.0以上，即得到具有主动装载荷正电荷药物功能的纳米脂质体，也属于纳米药物载体。根据Henderson-Hasselbalch理论,每个pH值单位的变化会产生分子型与离子型药物浓度10倍之差，如果脂质体内外pH值梯度为3.0时,理论上就会造成药物分子型与离子型浓度的1000倍之差。由于分子型药物易与脂质体双分子膜结合,从而加快了药物分子的跨膜内转过程。聚(2-羧基丙烯酸)与荷正电荷药物结合形成沉淀，会进一步促进荷正电荷药物进入纳米脂质体，提高纳米脂质体运载药物的能力。3.聚(2-羧基丙烯酸)纳米药物载体的应用采用聚(2-羧基丙烯酸)制备的纳米药物载体，以反转电荷的原理，在碱性条件下如pH＝7.4,借助于羧基主动装载荷正电荷的药物，反之在酸性条件下如pH＝6.5，会自发释放所运载的荷正电荷药物。正常组织血管通透性低，pH值较高(接近7.4)，反之病变组织血管通透性高，pH值较低(接近6.5)，因此纳米药物载体进入血液循环系统后会逐渐蓄积到病变组织，并释放所运载的药物，从而提高药物对病变组织的疗效(前体药物除外)，同时减轻药物对正常组织的毒副作用。本专利技术的有益效果如下：(1)提供了一种新材料富含羧基的聚(2-羧基丙烯酸)的制备方法；(2)聚(2-羧基丙本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.聚(2-羧基丙烯酸)的制备方法，其特征在于：先制备α-氰基丙烯酸酯聚合物，再在碱性条件下水解聚合物的酯键和氰基，透析除去杂质，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。/n

【技术特征摘要】
1.聚(2-羧基丙烯酸)的制备方法，其特征在于：先制备α-氰基丙烯酸酯聚合物，再在碱性条件下水解聚合物的酯键和氰基，透析除去杂质，即得到聚(2-羧基丙烯酸)。


2.如权利要求1所述制备方法制备得到的聚(2-羧基丙烯酸)。


3.如权利要求2所述的聚(2-羧基丙烯酸)的应用，其特征在于：将聚(2-羧基丙烯酸)制备成为纳米药物载体。


4.如权利要求3所述的聚(2-羧基丙烯酸)的应用，其特征在于：所述的纳米药物载体的制备方法为：用活性聚乙二醇修饰聚(2-羧基丙烯酸)的羧基，即得到纳米药物载体。


5....

【专利技术属性】
技术研发人员：王俊平，郭寅，
申请(专利权)人：大连合元医疗器械有限公司，
类型：发明
国别省市：辽宁;21