用CHS-131治疗多发性硬化制造技术

在人中，尤其在女性中治疗多发性硬化(MS)的方法，包括施用下式(I)的CHS‑131：

Treatment of multiple sclerosis with chs-131

Methods for the treatment of multiple sclerosis (MS) in humans, especially in women, include the application of chs-131 of formula (I):

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用CHS-131治疗多发性硬化
技术介绍
多发性硬化或MS是一种影响大脑和脊索的疾病，导致肌肉控制、视觉、平衡、感觉(例如麻木)或思考能力的丧失。在MS中，部分大脑和脊索(其合起来构成中枢神经系统)被认为是外来物并被其自身免疫系统攻击。在细胞水平CNS由神经元、神经系统的“思考细胞”以及神经胶质细胞组成，其行使各种各样的重要机能。神经元的细胞体彼此由轴突连接，其如同电线一样将神经元网络联系在一起。CNS中有数十亿轴突，其如同铜缆线一样需要绝缘，以防止信号传导丢失，增强信号传导的速度并防止信号干扰。CNS的绝缘材料称作髓磷脂，是一种神经胶质细胞的专有细胞器，其将髓磷脂包裹在轴突周围。在MS中，髓磷脂的元件被认为是外来物，并被个体自身免疫系统攻击。这些免疫攻击导致髓磷脂被破坏，往往相关的轴突也受损，导致死亡。这是一个反复过程，间隔有髓鞘再生时期。然而，虽然髓磷脂可以再形成，最终可产生髓磷脂的细胞库耗竭，导致慢性CNS脱髓鞘的区域最终形成疤痕，其也称作斑块，其形成称作硬化。当该硬化过程反复时，所得的MS行使称作复发/缓解型MS。也有更少见的MS形式，称作原发性进行性MS，其不发生缓解。任何一种形式中，当没有髓磷脂，大脑和脊髓中传播的电信号则中断或停止。然后，大脑受影响的部位变得难于准确发送和接收信息。正是这种通讯的瓦解导致了MS症状。有许多可以在一些MS病人中减少MS症状的频率或严重性的药物。症状可分为三类：一级、二级和第三级。一级症状是脱髓鞘过程的直接结果。其妨碍电信号传输至肌肉(使其正确运动)和身体器官(使其正常行使功能)。症状包括虚弱、震颤、刺痛、麻木、平衡丧失、视觉受损、瘫痪和膀胱和肠问题。二级症状是由一期症状导致的。例如，瘫痪(一种主要症状)可导致褥疮(压疮)，膀胱或尿道失禁问题可导致频繁和复发的尿路感染。这些症状是可以治疗的，但理想的目标是通过治疗一级症状来避免它们。三级症状是与一级和二级症状相关的社会、心理学和职业并发症。例如，抑郁是MS病人中常见的问题。多发性硬化的进程是高度变化的。特别是该病最早期可能在某种程度上不可预测。由于这种不确定性，医生常常会告知病人其“很可能”或“可能”患上MS。诊断基于临床表征、核磁共振显影(MRI)和其他测试的发现，以及复发模式。现在还没有方法预测每个病人的疾病如何进展。在可确诊MS之前常常需要很长的一段时间。MS有三种主要进程：复发-缓解型MS(“RRMS”)的特征是不可预测的急性发作，称作“加剧”，症状越来越严重，随后一些功能全部、部分或完全不恢复。这些发作可能在数天或数周内发展。从发作恢复需要数周，有时数月。在发作之间，该疾病不会变严重。该模式常常在大部分病人MS进程的早期发生。原发-进展型MS的特征是残疾稳定发展，而没有任何明显的复发或缓解。这种疾病形式仅占所有MS病人的15％，在40岁后发病的病人中更常见；和继发-进展型MS，其最初有复发-缓解过程，但后来则演化成进展性疾病。疾病的进展部分可能在MS发病后不久开始，或可在数年甚至数十年后发生。MS的真正加剧是由大脑和脊索系统神经炎症(即肿胀)区域导致的，随后伴有脱髓鞘，其破坏髓磷脂。髓磷脂是围绕和保护神经纤维的脂肪鞘。MS的加剧可能是轻微的，不导致可知觉的功能损伤，或可显著影响病人的日常生活。如不治疗，加剧可持续数日至数周，而也可长达数月。皮质萎缩或体积减少已知是多发性硬化的关键组成。萎缩在疾病早期存在。体积损失并不被认为是简单由于水分损失和组织随之收缩造成，而是由于功能性组织的丧失引起。因此，其与MS病人中的临床(尤其是认知)功能障碍有关。由于MS的潜在机制仍然是未知的，需要能够延缓、停止或逆转皮质体积损失，并延缓、停止或逆转MS导致的临床功能障碍的治疗。已用几种方法诊断和确定多发性硬化对病人的冲击。用McDonald标准基于临床和与MS一致的MRI病损诊断多发性硬化。扩展残疾状态评级(EDSS)将残疾定为八个功能系统(FS)，使神经学家能对其中每一个指派功能系统评分(FSS)。多发性硬化功能综合体(MSFC)是对功能的三部分标准化的定量评估。MSFC的三部分测定腿部功能/走动，臂部/手部功能和认知功能。EDSS和MSFC评分用于确定药物是否改善或阻止MS病人的认知或生理功能丧失。如果药物降低病人的EDSS或MSFC评分，则认为其减少SM相关的功能障碍。CHS-131(也称作INT-131)是一种新型的、首选的PPARγ选择性调节剂，其跨越血脑屏障并在中枢神经系统中发挥强大的抗炎作用，且没有明显的系统性免疫抑制。已在具有多种指征的600个病人中研究了CHS-131，其也在实验性自身免疫性脑脊髓炎的动物模型中显示改善的临床和神经病理学结果。CHS-131在结构上与其他PPARγ激动剂不同。CHS-131缺乏罗格列酮和吡格列酮的TZD(格列酮)支架。因此，CHS-131结合AF2(转录激活功能2)螺旋而不接触螺旋12。结果，CHS-131选择性地激活PPARγ功能。PPARγ蛋白功能通过差异性辅因子/共抑制因子募集以配体依赖性、辅因子依赖性方式调节靶基因转录。由于这些复杂的组合化学机制和CHS-131的独特结构，PPARγ选择性激活的效果难以预测。例如，已经显示给予CHS-131的对象不存在TZD导致的不良事件。因此，CHS-131影响的转录激活不同于其他PPARγ激动剂。结果，不能假设CHS-131对病人如其他PPARγ激动剂一样有效。虽然CHS-131化合物先前已被提出用于治疗MS(见美国专利号9,061,020)，确定CHS-131能否减少皮质体积的损失和CHS-131能否改善或预防MS病人的皮质损失或生理功能仍是重要的。专利技术概述本专利技术涉及一种减少患有多发性硬化的对象皮质萎缩的方法，包括向对象以定期给药间隔施用一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药或异构体。在一个实施方式中，药物组合物每天给予所述对象并且所述化合物的治疗有效量为约3毫克。本专利技术还涉及一种减少患有多发性硬化的个体皮质体积损失的方法，包括向对象以定期给药间隔施用一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药或异构体。在一个实施方式中，药物组合物每天给予所述对象并且所述化合物的治疗有效量为约3毫克。本专利技术还涉及一种在女性中治疗多发性硬化的方法，包括对女性以定期给药间隔施用一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐、前药或异构体。在一个实施方式中，药物组合物每天给予所述女性并且所述化合物的治疗有效量为约5毫克。在一个实施方式中，该方法在所述女性中，在六个月期间使新的钆CET1-权重的病变减少了至少约45％，至少约50％，至少约60％，至少约65％，至少约70％或至少约80％。本专利技术还涉及一种治疗对象内多发性硬化的方法，包括向对象以定期给药间隔施用一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种在女性中治疗多发性硬化的方法，包括对女性以定期给药间隔施用一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物，/n

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】20160913 US 62/394,046;20161219 US 62/436,356;20171.一种在女性中治疗多发性硬化的方法，包括对女性以定期给药间隔施用一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物，



或其药学上可接受的盐、前药或异构体。


2.如权利要求1所述的方法，其中多发性硬化是复发缓解型多发性硬化。


3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是苯磺酸盐的形式。


4.如权利要求1所述的方法，其中，定期给药间隔是每天一次。


5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约5至约10毫克。


6.如权利要求5所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约5毫克。


7.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天给予所述女性并且所述化合物的治疗有效量为约5毫克。


8.如权利要求1所述的方法，其中该方法在六个月期间使该女性中新的钆CET1-权重的病变减少至少约45％，至少约50％，至少约60％，至少约65％，至少约70％或至少约80％。


9.一种减少患有多发性硬化的对象皮质萎缩的方法，包括向对象以定期给药间隔施用一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物，



或其药学上可接受的盐、前药或异构体。


10.如权利要求9所述的方法，其中多发性硬化是复发缓解型多发性硬化。


11.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是苯磺酸盐的形式。


12.如权利要求9所述的方法，其中，定期给药间隔是每天一次。


13.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约3至约10毫克。


14.如权利要求13所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约3毫克。


15.如权利要求9所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天给予所述对象并且所述化合物的治疗有效量为约3毫克。


16.如权利要求9所述的方法，其中该方法减少MS相关功能障碍。


17.如权利要求16所述的方法，其中MS相关功能障碍由扩展残疾状态评级(EDSS)或多发性硬化功能综合(MSFC)确定。


18.一种减少患有多发性硬化的对象的皮质体积损失的方法，包括向对象以定期给药间隔施用一种药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)的化合物，



或其药学上可接受的盐、前药或异构体。


19.如权利要求18所述的方法，其中多发性硬化是复发缓解型多发性硬化。


20.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述式(I)化合物是苯磺酸盐的形式。


21.如权利要求18所述的方法，其中，定期给药间隔是每天一次。


22.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约3至约10毫克。


23.如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述治疗有效量为约3毫克。


24.如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述药物组合物每天给予所述对象并且所述化合物的治疗有效量为约3毫克。


25.如权利要求18所述的方法，其中该方法减少MS相关功能障碍。

【专利技术属性】
技术研发人员：B·芬克，R·兹瓦迪诺夫，H·唐，
申请(专利权)人：因特克林治疗股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国;US