一种快速高效的生物制剂开发解决方法技术

本发明专利技术公开了一种快速高效的生物制剂开发解决方法，其技术方案要点是其步骤为：(1)早期制剂评估；(2)与开发工艺配合的系统性制剂处方筛选；(3)针对性的制剂工艺开发研究体系。本发明专利技术提早介入和系统性的工艺衔接就是间接的提高了开发效率和成功率。

A rapid and efficient solution for the development of biological agents

【技术实现步骤摘要】
一种快速高效的生物制剂开发解决方法
本专利技术涉及一种生物制剂开发，更具体的说，它涉及一种快速高效的生物制剂开发解决方法。
技术介绍
生物药物的研制近些年无论是国际还是国内都呈现出蓬勃的态势，尤其是近两年国内几种生物新药和类似药的陆续上市，中国生物药物的开发可以说进入到了一个收获的阶段。但是在监管方面伴随着药品审评审批及监管制度的改革，中国药物创制环境却发生了巨大的变化，对生物药物制剂的开发速度和质量都提出了新的要求。自助研发企业或平台性开发企业对生物药物制剂开发的重视程度普遍不够，多数是在上游工艺确认后才开始进行处方筛选，制剂工艺开发的过程通常也是不系统和不完整的，并且往往在临床阶段或者生产过程中发现了问题再回过头来进行制剂的开发，最后将产品的风险一直带入至临床或上市产品中。
技术实现思路
针对现有技术存在的不足，本专利技术的目的在于提供一种提高了开发效率和成功率的快速高效的生物制剂开发解决方法。为实现上述目的，本专利技术提供了如下技术方案：一种快速高效的生物制剂开发解决方法，其步骤为：(1)早期制剂评估；(2)与开发工艺配合的系统性制剂处方筛选；(3)针对性的制剂工艺开发研究体系。本专利技术进一步设置为：根据步骤(1)，围绕热稳定分析系统建成早期稳定性及制剂处方初筛平台。本专利技术进一步设置为：所述的制剂处方初筛平台包括一体化的生物制剂热稳定性研究设备和综合稳定性试验箱的配套设备。本专利技术进一步设置为：生物制剂稳定性研究平台包括全荧光谱、动态光与静态光。本专利技术进一步设置为：步骤(1)还包括pH范围及高温稳定性的筛选，预测产品处方及工艺开发的难度，考虑是否选择冻干工艺。本专利技术进一步设置为：根据步骤(2)，开展基于DOE的多轮次制剂处方筛选，。本专利技术进一步设置为：筛选条件包括缓冲液、pH、保护剂与表面活性剂。本专利技术进一步设置为：通过影响因素实验考察产品在不同处方缓冲液及pH条件下的稳定性，通过样品在光照、氧化、高温、不同pH等条件下的降解途径筛选结构保护剂，并根据给药途径的不同选择适宜的渗透压调节剂的种类与浓度，同时在处方开发的过程中逐步引入并选择合适的药用辅料，为后期的制剂工艺放大提供选择依据。本专利技术进一步设置为：根据步骤(3)，选择适宜的工艺参数，在保证产品质量稳定的情况下完成各个工艺单元。本专利技术进一步设置为：各个工艺单元包括配制方法、投料顺序、含量控制、过滤方法、混匀参数、密度、装量、冻干曲线、工艺时长。本专利技术具有下述优点：(1)早期的制剂评估的介入，可提早发现活性物质在成药过程中的科学问题，针对性的提出解决方案。在项目开发的初期(如克隆筛选阶段)将蛋白做到制剂形式，开始制剂生命周期的早期评估，对蛋白的热稳定性、溶解性、聚集特性、剂型选择、工艺开发难度等进行评价，给后续制剂开发提供参考及方向；(2)上下游工艺配合的系统性的制剂处方及工艺开发方案，结合工艺开发特点有效推进制剂工艺的开发。在生物药物开发的早期，蛋白的制备工艺及质量属性还在优化和改变过程中，用于制剂开发的原液样品及其对应的工艺可能还离最终的工艺和质量属性差距很远，我们结合工艺开发的实际特点，系统性的在不同的开发阶段进行不同的制剂研究内容；生物药物制剂的稳定性受蛋白本身质量属性、储存条件、化学、物理和微生物等各种因素的影响，该快速高效生物制剂开发解决方案一是解决生物制剂由活性物质到生物制剂转化过程中的稳定性问题，支持药物在临床开发阶段的相关研究；二是顺利的由早期的制剂雏形转换为生物制剂批量生产，解决在制剂工艺开发过程中的放大、转移、验证和稳定性问题，最终实现高效高质的药物研制过程，及早将高质量的药物交付病患使用。附图说明图1为本专利技术的制剂工艺过程中蛋白质药物耐受因素流程图。具体实施方式本实施例的一种快速高效的生物制剂开发解决方法，其步骤为：(1)早期制剂评估快速高效的生物制剂开发解决方案将围绕热稳定分析系统(Uncle)建成早期稳定性及制剂处方初筛平台，目前我们的制剂处方筛选平台已配备了一体化的生物制剂热稳定性研究设备(UNcle)和综合稳定性试验箱等配套设备，作为一体化的生物制剂稳定性研究平台，整合了全荧光谱、动态光与静态光，使用极少量样品，即可进行多达十二种应用研究，一次可完成48个样品的通量筛选，提供高通量蛋白质稳定性预判(Tm、Tagg等)及早期高通量制剂处方初筛的可能。我们还会开展pH范围及高温稳定性的筛选，预测产品处方及工艺开发的难度，考虑是否选择冻干工艺。表1.UNcle热稳定性系统早期制剂评估(2)与开发工艺配合的系统性制剂处方筛选随着工艺开发的推进，在早期制剂评估及对产品理解的基础上，开展基于DOE的多轮次制剂处方筛选(缓冲液、pH、保护剂与表面活性剂等)，通过影响因素实验考察产品在不同处方缓冲液及pH条件下的稳定性，通过样品在光照、氧化、高温、不同pH等条件下的降解途径筛选结构保护剂(如氨基酸类、糖类、表面活性剂等)，并根据给药途径的不同选择适宜的渗透压调节剂的种类与浓度，同时在处方开发的过程中逐步引入并选择合适的药用辅料，为后期的制剂工艺放大提供选择依据。不同处方筛选阶段的研究内容及工艺要求如表2所示。表2.处方筛选研究内容与工艺要求(3)针对性的制剂工艺过程开发制剂工艺开发是完成制剂剂型和包装形式的工艺过程，是蛋白质药物由活性物质开发成为可供临床使用的产品的不可或缺的一环，制剂工艺除了要赋予蛋白质药物剂型和包装形式外还需要维持制剂的固定性状和无菌状态，确保用药产品的安全和一致性，但是制剂工艺过程本身的一些处理过程也会给蛋白质药物带来挑战，以西林瓶包装形式的液体制剂为例，蛋白在工艺过程中需要耐受的影响因素和过程如图1所示。制剂工艺过程的开发正是针对工艺过程的可能影响，选择适宜的工艺参数，在保证产品质量稳定的情况下完成各个工艺单元(包括配制方法、投料顺序、含量控制、过滤方法、混匀参数、密度、装量、冻干曲线、工艺时长等)。我们建立的这一套制剂工艺开发体系涵盖了生物药物制剂工艺早期建立到中试放大规模，制剂工艺过程研究平台已配备了可精准半自动分装的灌装设备、工艺开发型冻干机等初步建成液体制剂及冻干制剂的开发平台，制剂中试车间装配两条灌装线，一条为西林瓶灌装冻干线、一条为预充针/卡式瓶线；可满足西林瓶(水针及冻干粉针)、预充针、卡式瓶等不同内包材形式及不同规格的生产。在同一平台上开发出的制剂工艺可实现工艺开发到中试生产规模制剂的无缝转移和衔接，极大缩短项目的开发时间，提高制剂开发的效率和生产质量。通过采用上述技术方案，建立了一套快速高效的制剂开发体系，将制剂开发的起点提到项目开发的初期(如克隆筛选阶段)，将早期的蛋白样品做到制剂形式，基于对蛋白药物通常“产品知识”的理解，使用极少量的蛋白样品开展制剂生命周期的早期评估，给后续工艺开发提供参考及方向。随着药物开发进程的推进，开展基于DOE制剂开发过程，总体上缩短制剂开发过程，确保在进入下一阶段开发工作前积累更多的稳定性数据。蛋白药物开发时间是漫长而宝贵的，提早介入和系统性的工艺衔接就是间接的提高了开发效率和成功率。以上所述仅是本专利技术的优选实施方式，本专利技术的保护范围并不仅局限于上述实施例，凡属于本专利技术思路下的技术方案均属于本专利技术的保护范围。应当指出，对于本
的普通技术人员来说，在不脱离本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种快速高效的生物制剂开发解决方法，其特征在于：其步骤为：(1)早期制剂评估；(2)与开发工艺配合的系统性制剂处方筛选；(3)针对性的制剂工艺开发研究体系。

【技术特征摘要】
1.一种快速高效的生物制剂开发解决方法，其特征在于：其步骤为：(1)早期制剂评估；(2)与开发工艺配合的系统性制剂处方筛选；(3)针对性的制剂工艺开发研究体系。2.根据权利要求1所述的一种快速高效的生物制剂开发解决方法，其特征在于：根据步骤(1)，围绕热稳定分析系统建成早期稳定性及制剂处方初筛平台。3.根据权利要求2所述的一种快速高效的生物制剂开发解决方法，其特征在于：所述的制剂处方初筛平台包括一体化的生物制剂热稳定性研究设备和综合稳定性试验箱的配套设备。4.根据权利要求2所述的一种快速高效的生物制剂开发解决方法，其特征在于：生物制剂稳定性研究平台包括全荧光谱、动态光与静态光。5.根据权利要求2所述的一种快速高效的生物制剂开发解决方法，其特征在于：步骤(1)还包括pH范围及高温稳定性的筛选，预测产品处方及工艺开发的难度，考虑是否选择冻干工艺。6.根据权利要求2所述的一种快速高效的生物制剂开发解决方法，其特征在于：根据步骤...

【专利技术属性】
技术研发人员：肖超，
申请(专利权)人：北京军科华仞生物工程技术研究有限公司，
类型：发明
国别省市：北京,11