【技术实现步骤摘要】
磷酸盐类衍生物及其用途
本专利技术涉及医药
，具体涉及一种作为抑制肿瘤增殖和转移的磷酸盐类衍生物及其用途。
技术介绍
实体肿瘤的微环境特征包括胞外低pH、低氧浓度、高葡萄糖吸收率。三者密切关联，相互协同，促使肿瘤的发生、增殖、侵袭与转移。糖代谢有2种途径，线粒体氧化磷酸化&糖酵解。正常细胞通过有氧循环线粒体氧化磷酸化；癌细胞代谢通过糖酵解(无氧和有氧糖酵解)。研究发现肿瘤细胞对葡萄糖的摄取量极高，PET(正电子发射断层显像)就是利用了这一原理，采用2-18F-2-脱氧葡萄糖来显像。恶性肿瘤增殖迅速，消费葡萄糖同样很多，所以放射性药剂的聚集也多，因而能照出它。癌细胞生长很快，过快的生长使得细胞经常处于一种缺氧状态，于是癌细胞就关闭了需要线粒体的有氧氧化，能量则通过葡萄糖的无氧酵解提供。葡萄糖代谢至丙酮酸后不再通过线粒体的三羧酸循环进行有氧氧化，而是通过乳酸脱氢酶(LDH)，转变成乳酸排出细胞。缺氧也自然加剧了糖酵解，而糖酵解的终产物是乳酸。癌细胞的异常代谢造成肿瘤组织酸性环境。癌细胞在酸性环境里更能茁壮成长。糖酵解产生的乳酸极大地促进了癌细胞对正常细胞的侵略性，以及对癌细胞自身的适应性和调节性。缺氧酸性微环境介导肿瘤对常规化疗和放疗的耐药在免疫治疗耐药中也起到非常重要的作用。恶性肿瘤的周边微环境的pH(pHe)在6.5-6.9，核心可到6.2，而正常细胞在7.3-7.5。正常人的唾液pH6.5-7.4，而癌症病人可低至4.5-5.7。恶性肿瘤的周边酸性微环境主要通过以下几方面产生：Wargurg效应导致乳酸聚集,缺氧驱动碳酸酐酶和质子转运蛋白的...
【技术保护点】
1.具有通式(I)的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或其前药分子，
【技术特征摘要】
1.具有通式(I)的化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或其前药分子，其中：L选自C1-C10的烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、烯基、炔基、含有N或O或S原子的3-15个碳原子直链或支链、含有N或O或S原子的1-15个碳原子直链或支链重复单元的直链或支链、串联双芳基、串联双杂芳基、串联芳基与杂芳基、通过N或O或S或相连接的双芳基和双杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；Y、Z分别独立地选自NR1、O、S、或为空；D选自当D选为时，K选自：其中，B选自当D选自时，K选为F为CR10或为空；G选自R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、羟基烷烃基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、烯基、炔基、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷基、氰基、硫烷基、磺基、砜基、亚砜基、磷酸基、烷基膦酸基、芳基磷酸基、芳基膦酸基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代，或为空；R3和R4各自独立地选自氢、烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、烯基烷基、炔基烷基，所述烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、烯基烷基、炔基烷基，任选不取代或被一个或多个取代基所取代，所述取代基各自独立选自烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、烯基、炔基、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、环烷氧基、卤代芳基、烷氧基羰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、烷基磺酰基、芳香磺酰基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、硫烷基、磺基、磷酸基、膦酸基、烷基磷酸基、烷基膦酸基、芳基磷酸基、芳基膦酸基；或者R3和R4连同二者所连接的N原子共同形成杂环基，所述杂环基为单环、双环或者三环，或者是稠环、桥环或螺环，所述杂环基包含至少一个N原子，或者包含1个或2个或3个任选于N、S和O的杂原子，所述杂环基不取代或者任选被一个或多个取代基所取代，所述的取代基各自独立地选自于由烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基、烯基、炔基、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、环烷氧基、卤代芳基、烷氧基羰基、酰基氧基、酰胺基、脲基、烷基磺酰基、芳香磺酰基、卤代烷基、卤素、氰基、硝基、亚硝基、硫氰基、异硫氰基、硫烷基、磺基、磷酸基、膦酸基、烷基磷酸基、烷基膦酸基、芳基磷酸基、芳基膦酸基单独作为取代基或自由组合所形成的取代基；A1,A2各自独立地选自H、Li、Na、K、Cs和其对应的阳离子，或者A1,A2共同形成Ca、Mg、Al、Sc、Ti、Cr、Co、Fe、Ni、Cu、Zn、Cd、Hg和其各自对应的阳离子；E选自O原子或C(R1R2)；R5、R6各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基烷基、环烷基、烷氧基环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；或R5、R6可形成3至8元环，该环可含有1至2个O、N、和/或S杂原子；R7、R8各自独立地选自氢原子、烷基、羟基烷基、环烷基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R9选自氢原子、卤素、烷烃基、烷氧基烷基、环烷基、烷氧基环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和酰基，所述烷烃基、烷氧基烷基、环烷基、烷氧基环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、杂环基、芳基、杂芳基和酰基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R10选自氢原子、卤素、烷烃基、环烷基、杂环基、芳基、杂芳基，或为空，其中所述的烷烃基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R12选自氢原子、烷烃基、烷氧基烷基、环烷基、烷氧基环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基，其中所述烷烃基、烷氧基烷基、环烷基、烷氧基环烷基、羟基烷基、羟基环烷基、杂环基、芳基、杂芳基、杂环基烷基、芳基烷基和杂芳基烷基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；n1选自1，2，3，4，5，6，7，8；n2选自1，2，3，4，5，6；n3选自1，2，3；n4选自0，1，2，3，4；n5选自0，1，2，3；n6选自1，2，3。2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述化合物为式(II)所示化合物，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用盐、或其前药分子，其中：L选自C1-C10的烷基、环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、芳基、芳基烷基、烷基芳基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基杂芳基、烯基、炔基、含有N或O或S原子的3-15个碳原子直链或支链、含有N或O或S原子的1-15个碳原子直链或支链重复单元的直链或支链、串联双芳基、串联双杂芳基、串联芳基与杂芳基、通过N或O或S或相连接的双芳基和双杂芳基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；R1和R2各自独立地选自氢、卤素、烷基、环烷基、羟基烷烃基、烷氧基烷基、烷氧基环烷基、环烷基烷基、烷基环烷基、烯基、炔基、氨基、羟基、巯基、羧基、烷氧基、环烷氧基、卤代烷基、氰基、硫烷基、磺基、砜基、亚砜基、磷酸基、烷基膦酸基、芳基磷酸基、芳基膦酸基，其中所述的烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基可各自独立地被选自羟基、卤素、烷基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；K选自：B选自A1,A2各自独立地选自H、Li、Na、K、Cs和其对应的阳离子，或者A1,A2共同形成Ca、Mg、Al、Sc、Ti、Cr、Co、Fe、Ni、Cu、Zn、Cd、Hg和其各自对应的阳离子；E选自C(R1R2)；R5、R6各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基烷基、环烷基、烷氧基环烷基、杂环基、芳基和杂...
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