抗C1s抗体及其使用方法技术

本公开提供特异性结合补体途径成分C1s的抗体。本公开提供包含编码该抗C1s抗体的核苷酸序列的核酸；和包含该核酸的宿主细胞。本公开提供包含该抗C1s抗体的组合物。本公开提供使用该抗C1s抗体的方法。

Anti-C1s antibody and its application

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】抗C1s抗体及其使用方法对相关申请的交叉援引此申请要求2016年10月12日提交的流水号62/407,390的美国临时申请的权益,通过援引将其完整收入本文。对电子提交的序列表的援引此申请含有序列表,已经经由EFS-Web以ASCII格式提交的,而且据此通过援引完整收录。2017年10月11日创建的所述ASCII拷贝命名为4159_504PC01_SeqListing_ST25.TXT且大小是72,260个字节。专利技术背景补体系统是免疫应答的一种公知的效应器机制,不仅提供针对病原体和其它有害物质的保护,而且提供自损伤恢复。补体途径包含典型地以无活性形式在身体中存在的多种蛋白。经典补体途径由补体的第一成分(称作C1复合物,由C1q,C1r,和C1s蛋白组成)的活化触发。一旦C1结合免疫复合物或其它活化剂,C1s成分(一种氟磷酸二异丙酯(DFP)敏感性丝氨酸蛋白酶)切割补体成分C4和C2以启动经典补体途径的活化。经典补体途径似乎在许多疾病和病症中发挥作用。专利技术概述本公开提供人源化抗C1s抗体。本公开提供包含编码该人源化抗C1s抗体的核苷酸序列的核酸；和包含该核酸的宿主细胞。本公开提供包含该人源化抗C1s抗体的组合物。本公开提供使用该人源化抗C1s抗体的方法。本公开的一些方面涉及一种抗体,包含重链和轻链,其中该重链包含重链可变(VH)区和重链恒定区,其该轻链包含轻链可变(VL)区；其中该VL区包含VL互补决定区(CDR)1,VLCDR2,和VLCDR3,且其中该VH区包含VHCDR1,VHCDR2,和VHCDR3；其中该VLCDR1包含SEQIDNO:1；其中该VLCDR2包含SEQIDNO:2；其中该VLCDR3包含SEQIDNO:3；其中该VHCDR1包含SEQIDNO:4；其中该VHCDR2包含SEQIDNO:5；其中该VHCDR3包含SEQIDNO:6；其中该重链恒定区包含IgG4恒定区,其中对应于SEQIDNO:28的重链恒定区的氨基酸残基308是Leu,且对应于SEQIDNO:28的重链恒定区的氨基酸残基314是Ser；且其中该抗体特异性结合活化的C1s。本公开的某些方面涉及一种抗体,包含重链和轻链,其中该重链包含VH区和重链恒定区,和该轻链包含VL区；其中该VL区包含VLCDR1,VLCDR2,和VLCDR3,且其中该VH区包含VHCDR1,VHCDR2,和VHCDR3；其中该VLCDR1包含SEQIDNO:1；其中该VLCDR2包含SEQIDNO:2；其中该VLCDR3包含SEQIDNO:3；其中该VHCDR1包含SEQIDNO:4；其中该VHCDR2包含SEQIDNO:5；其中该VHCDR3包含SEQIDNO:6；其中该重链恒定区包含SEQIDNO:28；且其中该抗体特异性结合活化的C1s。本公开的其它方面涉及一种包含本文中公开的抗体的免疫缀合物。本公开的其它方面涉及一种编码本文中公开的抗体的核苷酸或核苷酸套组。本公开的其它方面涉及在有需要的受试者中抑制补体途径的方法,包含对该受试者施用药学有效量的本文中公开的抗体,免疫缀合物,或核苷酸。本公开的其它方面涉及在有需要的受试者中治疗补体介导的疾病或病症的方法,包含对该受试者施用药学有效量的本文中公开的抗体,免疫缀合物,或核苷酸。附图简述图1描绘人源化VH变体1的氨基酸序列(SEQIDNO:10)和编码它的核苷酸序列(SEQIDNO:11)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。图2描绘人源化VH变体2的氨基酸序列(SEQIDNO:12)和编码它的核苷酸序列(SEQIDNO:13)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。图3描绘人源化VH变体3的氨基酸序列(SEQIDNO:14)和编码它的核苷酸序列(SEQIDNO:15)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。图4描绘人源化VH变体4的氨基酸序列(SEQIDNO:16)和编码它的核苷酸序列(SEQIDNO:17)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。图5描绘人源化VH变体5的氨基酸序列(SEQIDNO:18)和编码它的核苷酸序列(SEQIDNO:19)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。图6描绘人源化Vκ变体1的氨基酸序列(SEQIDNO:20)和编码它的核苷酸序列(SEQIDNO:21)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。图7描绘人源化Vκ变体2的氨基酸序列(SEQIDNO:22)和编码它的核苷酸序列(SEQIDNO:23)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。图8描绘人源化Vκ变体5的氨基酸序列(SEQIDNO:24)和编码它的核苷酸序列(SEQIDNO:25)。CDR定义和蛋白质序列编号是依照Kabat编号方式显示的。CDR核苷酸和蛋白质序列是标有下划线的。图9显示亲本鼠抗活化的C1s(抗aC1s；也称作TNT005)VH(SEQIDNO:8)和例示性人源化VH变体之间的氨基酸差异。图10显示亲本鼠抗aC1sVL(SEQIDNO:7)和例示性人源化VL变体之间的氨基酸差异。图11显示鼠抗aC1s的人源化变体的结合特性。显示了对活化的C1s(“aC1s”)的直接结合,与50pM生物素化抗aC1s(“Biot-005”)的竞争结合,和对经典补体途径的抑制的数据。图12显示鼠抗aC1s的人源化变体的结合特性。提供了鼠抗aC1s的人源化变体的结合的亲和力数据。图13描绘对食蟹猴以10mg/kg静脉内投递的人源化抗aC1s变体(VH3/VK2-Fc-sub4；也称作TNT020)的药动学(PK)概况和药效学(PD)概况。数据显示在直至施用后650小时的时间,％补体途径(CP)活性(针对施用前水平标准化),和所施用的抗体的血清浓度(μg/mL)。图14描绘对食蟹猴以20mg/kg皮下投递的VH3/VK2-Fc-sub4的PK概况和PD概况。数据显示在直至施用后55天的时间,％CP活性(针对施用前水平标准化),和所施用的抗体的血清浓度(μg/mL)。覆盖药动学(圆圈)和药效学(方框)概况。CP＝补体途径。图15A-15C提供VH3/VK2-Fc-sub4的氨基酸序列。图15A提供VH3/VK2-Fc-sub4中存在的Fc-sub4氨基酸序列。增强FcRn结合的氨基酸替代是标有下划线的(图15A)。图15B和15C提供VH3/VK2-Fc-sub4的重链(图15B)和轻链(图15C)氨基酸序列。可变区CDR是标有下划线的(图15B和15C),而且重链恒定区(Fc域)是加粗的(图15B)。图16A-16B提供VH3/VK2-Fc-sub4的全长重和轻链的氨基酸序列。信号肽是加粗且标有下划线的(图16A和16B)；CDR是标有下划线的(图16A和16B)；而且重链恒定区(本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种抗体,包含重链和轻链,其中该重链包含重链可变(VH)区和重链恒定区,且该轻链包含轻链可变(VL)区；其中该VL区包含VL互补决定区(CDR)1,VL CDR2,和VL CDR3,且其中该VH区包含VH CDR1,VH CDR2,和VH CDR3；其中该VL CDR1包含SEQ ID NO:1；其中该VL CDR2包含SEQ ID NO:2；其中该VL CDR3包含SEQ ID NO:3；其中该VH CDR1包含SEQ ID NO:4；其中该VH CDR2包含SEQ ID NO:5；其中该VH CDR3包含SEQ ID NO:6；其中该重链恒定区包含IgG4恒定区,其中对应于SEQ ID NO:28的重链恒定区的氨基酸残基308是Leu,且对应于SEQ ID NO:28的重链恒定区的氨基酸残基314是Ser；且其中该抗体特异性结合活化的C1s。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.12 US 62/407,3901.一种抗体,包含重链和轻链,其中该重链包含重链可变(VH)区和重链恒定区,且该轻链包含轻链可变(VL)区；其中该VL区包含VL互补决定区(CDR)1,VLCDR2,和VLCDR3,且其中该VH区包含VHCDR1,VHCDR2,和VHCDR3；其中该VLCDR1包含SEQIDNO:1；其中该VLCDR2包含SEQIDNO:2；其中该VLCDR3包含SEQIDNO:3；其中该VHCDR1包含SEQIDNO:4；其中该VHCDR2包含SEQIDNO:5；其中该VHCDR3包含SEQIDNO:6；其中该重链恒定区包含IgG4恒定区,其中对应于SEQIDNO:28的重链恒定区的氨基酸残基308是Leu,且对应于SEQIDNO:28的重链恒定区的氨基酸残基314是Ser；且其中该抗体特异性结合活化的C1s。2.权利要求1的抗体,其中对应于SEQIDNO:28的重链恒定区的氨基酸残基108是Pro。3.权利要求1或2的抗体,其中对应于SEQIDNO:28的重链恒定区的氨基酸残基115是Glu。4.一种抗体,包含重链和轻链,其中该重链包含重链可变(VH)区和重链恒定区,且该轻链包含轻链可变(VL)区；其中该VL区包含VL互补决定区(CDR)1,VLCDR2,和VLCDR3,且其中该VH区包含VHCDR1,VHCDR2,和VHCDR3；其中该VLCDR1包含SEQIDNO:1；其中该VLCDR2包含SEQIDNO:2；其中该VLCDR3包含SEQIDNO:3；其中该VHCDR1包含SEQIDNO:4；其中该VHCDR2包含SEQIDNO:5；其中该VHCDR3包含SEQIDNO:6；其中该重链恒定区包含SEQIDNO:28；且其中该抗体特异性结合活化的C1s。5.权利要求1至4任一项的抗体,其中该VL区包含选自由SEQIDNO:20,22,和24组成的组的氨基酸序列。6.权利要求1至5任一项的抗体,其中该VH区包含选自由SEQIDNO:10,12,14,16,和18组成的组的氨基酸序列。7.权利要求1至6任一项的抗体,其中:(a)该VH区包含SEQIDNO:10,且该VL区包含SEQIDNO:20；(b)该VH区包含SEQIDNO:10,且该VL区包含SEQIDNO:22；(c)该VH区包含SEQIDNO:10,且该VL区包含SEQIDNO:24；(d)该VH区包含SEQIDNO:12,且该VL区包含SEQIDNO:20；(e)该VH区包含SEQIDNO:12,且该VL区包含SEQID...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·帕尼克，G·帕瑞，N·E·斯坦格莉安奥，
申请(专利权)人：美国比奥维拉迪维股份有限公司，
类型：发明
国别省市：美国,US