用于治疗眼科病况的组合物和方法技术

本发明专利技术涉及用于治疗眼科病况的组合物和方法。

Compositions and methods for the treatment of ophthalmic conditions

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】用于治疗眼科病况的组合物和方法相关申请的交叉引用本国际申请要求2017年9月28日提交的美国临时申请号62/564,595和2016年9月28日提交的美国临时申请号62/400,955的优先权权益，其全部内容通过引用并入本文。专利技术背景由眼球及其附件(即眼球外部的结构，包括眼眶、眼肌、眼睑、睫毛、结膜和泪器)构成的眼睛可能受到许多病理状况的影响。其中突出的是：a)炎性病况，包括干眼病、术后炎症、结膜炎、睑缘炎、葡萄膜炎、脉络膜炎、视网膜炎、巩膜炎和角膜炎；b)视网膜病况，包括黄斑囊样水肿和糖尿病性视网膜病变；c)眼睛的机械创伤和化学伤害；和d)杂病，例如翼状胬肉。疼痛是眼部疾病的常见表现，通常需要局部镇痛药来对其进行控制。干眼病(DED)是一种常见病症，影响约六分之一的人(人口的15％)，尤其是年长于40岁的那些人。在世界的关键地区，有超过6亿患有中度和重度DED的患者。这些个体中的一些患有干燥综合征。绝经后年龄段的女性占干眼人口的另一部分。DED可能会以不同的严重程度折磨个体。在轻微的情况下，患者可能会经历灼热，干燥感和其他眼部不适症状。在严重的情况下，视力可能会严重受损。可引起DED的疾病包括Riley-Day综合征、Shy-Drager综合征、干燥综合征、结节病、淀粉样变性、放射疗法后遗症、兔眼、维生素A缺乏症、Stevens-Johnson综合征、眼天疱疮、热或化学灼伤、碘苷(IDU)和青光眼治疗剂的药物毒性、眼弦赤烂(marginalblepharitis)、硷板腺炎、眼内手术后遗症、隐形眼镜感染、糖尿病性角膜上皮病变(diabeticcornealepitheliopathy)、VDT操作导致的干眼等。虽然DED可能具有各种不相关的致病原因，但是所有这些都具有共同作用，眼部泪膜的破坏，暴露的外眼表的脱水和随后的损伤。患有称为干燥综合征的系统性自身免疫疾病的个体通常患有严重的干眼。在该疾病中，泪腺的炎症损害正常的分泌过程，导致泪膜的异常。眼表的变化包括各种炎症介质的产生和积累。DED的先前疗法包括姑息剂，例如人工泪液制剂，和药物，例如局部皮质类固醇、局部类视黄醇(例如维生素A)、口服毛果芸香碱和局部环孢菌素。一般来说，姑息疗法能够提供DED某些症状的短期缓解，但需要经常将姑息产品应用于眼睛以维持这种缓解，因为这些产品通常不会消除干眼病况的生理来源。这些药物疗法在治疗干眼病况方面取得的成功有限，通常归因于药物无法消除或减少干眼病况的根本原因，来自威胁患者整体眼部健康或导致患者依从性差的药物的副作用，或这些因素的组合。例如，某些糖皮质激素比这一类中的其他化合物具有更高的升高眼内压(“IOP”)的可能性。一种这样的化合物泼尼松龙是一种非常有效的眼部抗炎剂，其比具有中度眼部抗炎活性的氟米龙具有更大的升高IOP的倾向。随着时间的推移，与局部眼科使用糖皮质激素相关的IOP升高的风险增加。换句话说，长期(chronic或long-term)使用这些药剂会增加IOP显著升高的风险。另外，在患有眼睛感染的患者中施用糖皮质激素可以增强对眼睛的感染性损伤。与需要大约几周的短期疗法的细菌感染或与物理创伤相关的急性眼部炎症不同，干眼病况需要治疗延长的时间段，通常是数月或更长时间。皮质类固醇的这种长期使用显著增加了IOP升高的风险。持续使用皮质类固醇通常会增加白内障形成的风险。尽管手术技术有许多进步，但是可能持续存在的白内障和其他类型的眼睛手术后的炎症仍然是不期望的结果。传统上使用皮质类固醇和非甾体类抗炎药(NSAID)来预防性以及术后治疗这种眼部炎症。然而，当用于治疗术后眼睛炎症和疼痛时，皮质类固醇和NSAID均存在显著的安全性担忧。葡萄膜炎由葡萄膜的炎症和组织破坏引起，具有多种病因，并且可导致严重的并发症。葡萄膜炎通常用作为局部滴眼剂或作为口服疗法的皮质类固醇治疗，两者都涉及显著的副作用。葡萄膜炎的治疗需要安全和有效的抗炎剂。黄斑囊样水肿是由于正常血-视网膜屏障的破坏导致的黄斑的视网膜增厚；这导致视网膜细胞内空间内的流体积累。视力丧失发生自视网膜增厚和流体积聚(其扭曲了光感受器的结构)。黄斑囊样水肿是发达国家中心视力丧失的主要原因。黄斑囊样水肿的药物疗法包括局部或全身NSAID和局部、眼周、全身或玻璃体内注射或植入皮质类固醇和抗VEGF剂，所有这三种都具有次优的功效和显著的副作用。结膜炎是结膜的炎症或感染，其特征在于结膜血管的扩张，导致结膜的充血和水肿，通常伴有相关的分泌物。传染性病因包括病毒和细菌。过敏反应是另一个常见原因。需要控制结膜炎的炎症。在细菌性结膜炎的情况下，可能需要共同施用抗生素和抗炎剂来控制其临床表现。糖尿病性视网膜病变是指糖尿病患者中发生的视网膜变化。这些变化影响视网膜的小血管，并可能通过几种不同的途径导致视力丧失。实际上，糖尿病性视网膜病变是视力丧失的最常见原因之一。血管内皮生长因子(VEGF)由缺血性视网膜分泌。VEGF导致a)血管通透性增加，导致视网膜肿胀/水肿和b)血管生成-新血管形成。抑制VEGF的药剂可以控制糖尿病性视网膜病变。翼状胬肉是一种常见的眼表病变，起源于睑裂内的角膜缘结膜，逐渐累及角膜。炎症和过度增殖可能是其病因的一部分。管理翼状胬肉的治疗方案范围从润滑到手术切除。由于可能复发和其他手术风险，手术切除翼状胬肉不是所选治疗。具有抗增殖和抗炎性质的药剂可以控制这种疾病。来自异物、指甲、树枝、剪纸等的机械创伤与疼痛相关，并且取决于其病因，与异物感、畏光、视力模糊和流泪相关。除润滑外，治疗还包括抗生素和止痛药，以及在具体的情况下的基质金属蛋白酶-9抑制剂和皮质类固醇。鉴于可用治疗的有效性和安全性有限，明确需要安全的镇痛药和皮质类固醇的替代品。眼睛的化学伤害有多种病因。一旦刺激性化学物质被完全去除，就可以开始上皮愈合。在伤害时从眼表释放的炎性介质引起组织坏死，新生血管形成和瘢痕形成，并吸引进一步的炎性反应物。这种炎性反应不仅抑制再上皮化，而且还增加角膜溃疡和穿孔的风险。控制炎症可以打破这种炎性循环。局部皮质类固醇用于控制炎症，但可能具有显著的副作用。因此，需要安全且可以缓解疼痛的抗炎剂以改善当前的治疗结果。还缺乏有效地为患有眼痛的患者提供镇痛的选择。疼痛可能是由眼科手术或其他病况引起的。虽然镇痛药通常是紧急施用而不是长期施用，但所涉及的剂量较高，并且可能导致包括角膜融解在内的副作用。因此，需要更有效的眼科疗法。专利技术概述在一个方面，本专利技术提供治疗患者的眼科病况的方法，所述眼科病况例如干眼病、炎症、疼痛或结膜炎，所述方法包括向患者施用式I的化合物：式I其中变量如本文所定义。在优选的实施方案中，局部例如以滴眼剂施用化合物。为了满足本领域的需要，本专利技术包括用于治疗眼睛及其相关结构的各种病况(即眼科病况)的化合物、组合物和方法。在一些实施方案中，由化合物、组合物和/或试剂盒治疗的眼科病况可包括干眼病和视网膜病变。在一些实施方案中，视网膜病变可包括糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、VEGF视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞和/或高血压性视网膜病变的疾病。在某些实施方案中，视网膜病变可以是糖尿病性视网膜病变。在一些实施方案中，本专利技术可包括包含或使用如本文所述的NSAID本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.治疗哺乳动物眼科病况的方法，包括向患者施用式I的化合物：

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.09.28 US 62/4009551.治疗哺乳动物眼科病况的方法，包括向患者施用式I的化合物：式I或其盐，在式I中：X1选自-O-、-S-和-NR1-；R1为H或C1-10-烷基；A选自苯基，R2为卤素原子；R3和R4各自独立地为氢或烷基；R5和R6各自独立地为氢、-OH、烷氧基、卤素、三氟烷基、卤代烷基、三氟烷氧基、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；R11为-SCH3、-S(O)CH3或-S(O)2CH3；B为未取代的烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或为被一个或多个X2取代的烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；每个X2独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-CN、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-ORR、-SO2Rd、-NRbRc、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa或；Ra每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；Rb和Rc每次出现时独立地选自氢、羟基、SO2Rd、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；Rd每次出现时独立地选自氢、-N(Re)2、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；和RR为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或酰基；和D为。2.权利要求1的方法，其中A选自：。3.前述权利要求中任一项的方法，其中A为：。4.前述权利要求中任一项的方法，其中B为或C1-C10亚烷基；R7为C1-C3烷基；和R8为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素。5.前述权利要求中任一项的方法，其中式I的化合物选自：。6.前述权利要求中任一项的方法，其中式I的化合物为PS。7.治疗患者眼科病况的方法，包括向所述患者施用式II的化合物：A-D-Y式II或其盐，其中：A选自A1-A38：D选自D1-D10:Y选自Y1-Y4：n选自0-10；m选自1-100；和Ra每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。8.权利要求7的方法，其中式II的化合物是化合物1-120或其盐中的一种。9.治疗患者眼科病况的方法，包括向所述患者施用选自化合物121-136或其盐的化合物。10.前述权利要求中任一项的方法，其中所述眼科病况是干眼病。11.权利要求10的方法，其中所述干眼病与干燥综合征相关。12.权利要求10的方法，其中所述干眼病与干燥综合征相关。13.权利要求10的方法，其中所述干眼病是与眼部手术相关的眼部炎症和疼痛中的一种或多种。14.权利要求10的方法，其中所述干眼病是葡萄膜炎或结膜炎。15.权利要求10的方法，其中所述干眼病是黄斑囊样水肿或糖尿病性视网膜病变。16.权利要求10的方法，其中所述干眼病与翼状胬肉相关。17.权利要求10的方法，其中所述干眼病与眼睛的机械创伤或化学伤害相关。18.权利要求10的方法，其中所述化合物以至少0.75mg的剂量施用。19.权利要求10的方法，其中所述化合物以至少1.5mg的剂量施用。20.权利要求10的方法，其中所述化合物以至少2mg的剂量施用。21.权利要求10的方法，其中所述化合物以小于镇痛剂量的干眼病剂量施用。22.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述眼科病况是疼痛或炎症。23.权利要求22的方法，其中所述化合物以至少2mg的剂量施用。24.权利要求22的方法，其中所述化合物以至少3mg的剂量施用。25.权利要求22的方法，其中所述化合物以至少4mg的剂量施用。26.权利要求22的方法，其中所述化合物以镇痛剂量施用。27.权利要求21的方法，其中所述化合物以小于镇痛剂量的抗炎剂量施用。28.权利要求1-9中任一项的方法，其中所述眼科病况是结膜炎。29.权利要求28的方法，其中所述结膜炎是过敏性结膜炎。30.权利要求28的方法，其中所述化合物以至少2mg的剂量施用。31.权利要求28的方法，其中所述化合物以至少3mg的剂量施用。32.权利要求30的方法，其中所述化合物以至少4mg的剂量施用。33.权利要求28的方法，其中所述化合物以镇痛剂量施用。34.前述权利要求中任一项的方法，其中所述化合物以不引起角膜融解的剂量施用。35.前述权利要求中任一项的方法，其中所述化合物每天至少一次施用达至少两天。36.前述权利要求中任一项的方法，其中所述化合物每天至少一次施用达至少七天。37.药物包装，包含：制剂，其包含式I的化合物：或其盐，和分配器；其中其中当使用所述分配器将所述制剂递送到眼睛时，一滴或两滴所述制剂包含对治疗眼科病况是治疗有效的化合物剂量；并且进一步地，其中：X1选自-O-、-S-和-NR1-；R1为H或C1-10-烷基；A选自苯基，R2为卤素原子；R3和R4各自独立地为氢或烷基；R5和R6各自独立地为氢、-OH、烷氧基、卤素、三氟烷基、卤代烷基、三氟烷氧基、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；R11为-SCH3、-S(O)CH3或-S(O)2CH3；B为未取代的烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基，或为被一个或多个X2取代的烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；每个X2独立地选自氢、卤素、羟基、烷氧基、-CN、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、-ORR、-SO2Rd、-NRbRc、-C(=O)Ra、-C(=O)ORa或；Ra每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；Rb和Rc每次出现时独立地选自氢、羟基、SO2Rd、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；Rd每次出现时独立地选自氢、-N(Re)2、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基；和RR为烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或酰基；和D为。38.权利要求37的药物包装，其中A选自：。39.权利要求37或38中任一项的药物包装，其中A为：。40.权利要求37-39中任一项的药物包装，其中B为或C1-C10亚烷基；R7为C1-C3烷基；和R8为H、C1-C3烷基、C1-C3烷氧基或卤素。41.权利要求37-40中任一项的药物包装，其中式I的化合物选自：。42.权利要求37-41中任一项的药物包装，其中式I的化合物为PS。43.药物包装，包含：制剂，其包含式II的化合物：A-D-Y式II或其盐，和分配器；其中当使用所述分配器将所述制剂递送到眼睛时，一滴或两滴所述制剂包含对治疗眼科病况是治疗有效的化合物剂量；并且进一步地，其中：A选自A1-A38：D选自D1-D10：Y选自Y1-Y4：n选自0-10；m选自1-100；和Ra每次出现时独立地选自氢、烷基、环烷基、杂烷基、杂环基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。44.权利要求43的药物包装，其中式II的化合物是化合物1-120之一。45.药物包装，包含：制剂，其包含选自化合物121-136或其盐的化合物，和分配器；其中其中当使用所述分配器将所述制剂递送到眼睛时，一滴或两滴所述制剂包含对治疗眼科病况是治疗有效的化合物剂量。46.权利要求37-45中任一项的药物包装，其中所述眼科病况是干眼病。47.权利要求46的药物包装，其中所述剂量是小于镇痛剂量的干眼病剂量。48.权利要求37-45中任一项的药物包装，其中所述眼科病况是疼痛或炎症。49.权利要求48的药物包装，其中所述剂量是小于镇痛剂量的抗炎剂量。50.权利要求48的药物包装，其中所述剂量是镇痛剂量。51.权利要求37-45中任一项的药物包装，其中所述眼科病况是结膜炎。52.权利要求51的药物包装，其中所述结膜炎是过敏性结膜炎。53.权利要求51或52中任一项的药物包装，其中所述剂量是小于镇痛剂量的抗炎剂量。54.权利要求51或52中任一项的药物包装，其中所述剂量是镇痛剂量。55.权利要求37-45中任一项的药物包装，其中当使用所述分配器将所述制剂递送到眼睛时，一滴所述制剂包含1.5mg的所述化合物。56.权利要求55的药物包装，其中当使用所述分配器将所述制剂递送到眼睛时，一滴所述制剂包含2mg的所述化合物。57.权利要求55的药物包装，其中当使用所述分配器将所述制剂递送到眼睛时，一滴所述制剂包含3mg的所述化合物。58.权利要求55的药物包装，其中当使用所述分配器将所述制剂递送到眼睛时，一滴所述制剂包含4mg的所述化合物。59.权利要求55的药物包装，其中当使用所述分配器将所述制剂递送到眼睛时，一滴所述制剂包含5mg的所述化合物。60.权利要求37-59中任一项的药物包装，其中所述分配器是滴眼管。61.治疗需要其的患者的眼科病况的方法，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的式III或式IV的化合物：或其药学上可接受的盐。62.权利要求61的方法，其中所述方法包括施用治疗有效量的式III的化合物或其药学上可接受的盐。63.权利要求61或62的方法，其中所述眼科病况是干眼病。64.权利要求61或62的方法，其中所述眼科病况是视网膜病变，其选自糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、VEGF视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞和高血压性视网膜病变。65.权利要求64的方法，其中所述眼科病况是糖尿病性视网膜病变。66.权利要求61-65中任一项的方法，其包括施用治疗有效量的另外的活性剂的步骤。67.权利要求66的方法，其中所述另外的活性剂选自抗生素、环孢菌素、立他司特及其组合。68.权利要求61-67中任一项的方法，其中向所述患者局部施用所述化合物。69.权利要求68的方法，其中以滴眼剂剂型向所述患者局部施用所述化合物。70.用于治疗需要其的患者的眼科病症的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含治疗有效量的式III或式IV的化合物：或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。71.权利要求70的组合物，其中所述组合物包含治疗有效量的式III的化合物或其药学上可接受的盐。72.权利要求70或71的组合物，其中所述眼科病况是干眼病。73.权利要求70或71的组合物，其中所述眼科病况是视网膜病变，其选自糖尿病性视网膜病变、早产儿视网膜病变、VEGF视网膜病变、年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞和高血压性视网膜病变。74.权利要求73的组合物，其中所述眼科病况是糖尿病性视网膜病变。75.权利要求70-74中任一项的组合物，其中所述组合物包含治疗有效量的另外的活性剂。76.权利要求75的组合物，其中所述另外的活性剂选自抗生素、环孢菌素、立他司特及其组合。77.权利要求70-76中任一项的组合物，其中将所述组合物制备成滴眼剂剂型。78.治疗需要其的患者的眼科病况的方法，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述方法包括向所述患者施用治疗有效量的角膜溶解风险降低的式III或式IV的化合物：或其药学上可接受的盐。79.用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含治疗有效量的角膜溶解风险降低的式III或式IV的化合物：或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。80.用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含治疗有效量的式III或式IV的化合物或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，和增溶剂、糖醇、酸和防腐剂中的一种或多种。81.用于治疗需要其的患者的眼科病况的组合物，其中所述眼科病况选自干眼病和视网膜病变，所述组合物包含按重量计约0.5％至约10％的式III或式IV的化合物或其药学上可接受的盐，药学上可接受的载体，和约0％至约25％的维生素ETPGS(d-α-生育酚聚乙二醇1000琥珀酸酯)、约...

【专利技术属性】
技术研发人员：B里加斯，
申请(专利权)人：麦迪康制药公司，
类型：发明
国别省市：美国,US