一种合成吡啶[3,4-c]香豆素的方法技术

本发明专利技术公开了一种合成吡啶[3,4‑c]香豆素的方法。该方法是以(E)‑3‑(1‑(乙酰氧基亚胺)‑2‑取代乙基)香豆素类化合物与炔烃于有机溶剂中，在一定温度下，经金属催化体系催化反应数小时，得到目标化合物。该方法克服了现有技术中，底物获取困难，反应条件苛刻（温度高、时间长），需要使用强酸，步骤繁琐、收率低、不能制备吡啶环多碳取代的目标物等缺点。本发明专利技术公开的合成方法将在吡啶并香豆素衍生物的研究领域发挥重要作用。

A Method for the Synthesis of Pyridine [3,4-c] Coumarin

【技术实现步骤摘要】
一种合成吡啶[3,4-c]香豆素的方法
本专利技术涉及一种吡啶并香豆素稠环化合物的制备方法，具体地说，涉及一种由(E)-3-(1-(乙酰氧基亚胺)乙基)香豆素类化合物与炔烃反应制备吡啶[3,4-c]香豆素类化合物的方法。
技术介绍
香豆素和吡啶核是多种天然产物和生物活性药物的两个非常重要的杂环骨架。作为这两个片段的稠环衍生物，吡啶[3,4-c]香豆素类化合物已被发现是存在于多个天然产物及人工生物活性分子中的一种新出现的三环分子杂化体。这些吡啶香豆素衍生物被证实具有多样化的活性，包括抗抑郁、抗病毒、抗精神病药、抗肿瘤、抗菌的功能，同时也显示出光物理性质和多巴胺D4受体标记剂的潜力。迄今为止，已经建立了几种制备这类骨架的合成方法，丰富了吡啶香豆素类似物数据库，有利于进一步药物开发。其中，一种传统策略是在多聚磷酸或三溴化硼存在下，对4-芳基烟酸衍生物进行催化环化（EurJOrgChem,2008,2008(9):1507-1509；OrgLett,2016,18(20):5432-5435）。另一种传统的方法是以乙酸铵为催化剂和氮源，将水杨醛、氰基乙酸酯和醛（酮）进行多组分缩合（BullChemSocJpn,1970,43(9):2925-2933；JHeterocyclChem,1988,25(6):1767-1768），这种方法一般用来合成4-氨基色烯[3,4-c]吡啶-5-酮。近年来，逆电子D-A反应已成为合成二氢吡啶衍生物结构的有力工具，二氢吡啶衍生物很容易发生进一步的脱氢反应，合成其饱和杂环化合物（ChemCommun,2010,46(15):2665-2667；OrgLett,2012,14(12):3226-3229）。后来，Xiao课题组研究了一种串联方法，以4-炔基-3-甲酰基香豆素为原料，获得C-4官能化的吡啶[3,4-c]香豆素类化合物（AdvSynthCatal,2014,356(8):1835-1845）。在2016年，Villemin和他的同事们公开了一种高效实用的方法，通过4-(2-氨基)乙烯基-3-氰酸酯反应合成4-烷氨基吡啶[3,4-c]香豆素（Tetrahedron,2016,72(13):1653-1661）。最近，Chen等人报道了布莱斯反应中间体和3-氰基香豆素的CuCl2催化串联反应，有效地获得了4-氨基-1,2-二取代吡啶[3,4-c]香豆素类化合物（Synlett,2018,DOI:10.1055/s-0036-1591535）。目前为止，尽管在研究多功能、高效率吡啶[3,4-c]香豆素类化合物的合成方面取得了很多成就，但是在吡啶环部分的三个C位上都实现C-基官能化仍然具有挑战性。综观文献，现有技术中存在的缺陷是：底物获取困难，反应条件苛刻（温度高、时间长），需要使用强酸，步骤繁琐、收率低、不能制备吡啶环多碳取代的目标物等。，提出了一种从香豆素O-乙酰基肟和内炔化合物合成高取代吡啶[3,4-c]香豆素类化合物的有效方法。因此，提供一种步骤简洁、条件温和、成本低廉、对环境友好的吡啶[3,4-c]香豆素类化合物制备方法成为本专利技术需要解决的技术问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供一种工艺简单、条件温和、环境友好的吡啶[3,4-c]香豆素类化合物的制备方法。本专利技术所要制备的吡啶[3,4-c]香豆素类化合物，其结构式如式II所示：而本专利技术所提供的制备式II所示化合物的方法，其特征在于，所述方法的主要步骤是：在金属催化体系作用下，由式I所示(E)-3-(1-(乙酰氧基亚胺)乙基)香豆素类化合物与炔烃（结构式如式III所示）在有机溶剂中于一定温度反应数小时，得到目标产物II：其中，R1为氢，烷基，烷氧基，卤素；R2为烷基，芳基。所述的金属催化剂体系是指二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚物（[Cp*RhCl2]2），碱，和（或）银盐构成的催化体系。所述的碱是指乙酸盐，碳酸盐和磷酸盐，优选乙酸钠，乙酸钾和乙酸铯。所述的银盐是指六氟锑酸银，三氟甲磺酸银，乙酸银，硝酸银。所述的有机溶剂是指烷基醇，卤代烷基醇，卤代烷，优选甲醇，乙醇，六氟异丙醇，1,2-二氯乙烷。所述的一定温度是指30~80oC，优选50oC。所述的数小时是指4~12h，优选8h。本专利技术的特点是：以容易制备的(E)-3-(1-(乙酰氧基亚胺)乙基)香豆素类化合物（式I所示化合物）和炔烃（式III所示化合物）为原料，经一步反应即可得到目标产物（式II所示化合物），克服了现有技术中底物制备困难、需要用到强酸、多步、反应条件苛刻（温度高、时间长）、收率低、不能制备吡啶环多碳取代的目标物等不足。下面结合具体实例对本专利技术做进一步详细说明。具体实施方式下述实施中所用方法如无特殊说明均为常规方法。实施例1、(E)-3-(1-(乙酰氧基亚胺)乙基)香豆素与二苯炔合成吡啶[3,4-c]香豆素类化合物，并检测不同添加剂对反应的影响（以式所示II-1化合物为例）；往反应管中，先后加入(E)-3-(1-(乙酰氧基亚胺)乙基)香豆素（0.1mmol）、二苯炔（0.12mmol）、[Cp*RhCl2]2（2.5mol%）、添加剂（30mol%）（乙酸钠、乙酸钾、乙酸铯、碳酸铯、磷酸钾）和甲醇（0.5mL），于60oC下封口反应8h。用乙酸乙酯萃取，有机相蒸干，用硅胶柱层析分离出目标产物，计算分离收率如表1所示，其中，使用乙酸钠时目标产物II-1的收率获得最高值，为80%，将乙酸钠定为最优添加剂。Mp243-246oC;1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.37–7.28(m,5H),7.19(s,5H),7.12(d,J=6.4Hz,2H),6.82(d,J=8Hz,1H),6.75(t,J=7.4Hz,1H),3.17(s,3H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ162.83,162.26,160.07,152.64,141.76,139.87,138.30,131.51,130.78,129.58,129.44,129.24,128.79,128.11,127.90,127.66,123.26,117.48,117.27,114.60,27.51。表1不同添加剂对反应的影响反应溶剂乙酸钠乙酸钾乙酸铯碳酸铯磷酸钾分离收率（%）807876TraceTrace实施例2、(E)-3-(1-(乙酰氧基亚胺)乙基)香豆素与二苯炔合成吡啶[3,4-c]香豆素类化合物，并检测不同溶剂对反应的影响（以式所示II-1化合物为例）。往反应管中，先后加入(E)-3-(1-(乙酰氧基亚胺)乙基)香豆素（0.1mmol）、二苯炔（0.12mmol）、[Cp*RhCl2]2（2.5mol%）、乙酸钠（30mol%）和溶剂（0.5mL）（甲醇、乙醇、乙腈、1,2-二氯乙烷、六氟异丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜），于60oC下封口反应8h。用乙酸乙酯萃取，有机相蒸干，用硅胶柱层析分离出目标产物，计算分离收率如表2所示，其中，在甲醇中目标产物II-1的收率获得最高值，为80%，将最佳溶剂定为甲醇。表2不同溶剂对反应的影响反应溶剂甲醇乙醇乙腈1,2-二氯乙烷六氟异丙醇N，N-二甲基甲酰胺二甲基亚砜分离收率（%）8070trace203本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种制备式II所示化合物的方法，其特征在于，所述方法的主要步骤是：在金属催化体系作用下，由 (

【技术特征摘要】
1.一种制备式II所示化合物的方法，其特征在于，所述方法的主要步骤是：在金属催化体系作用下，由(E)-3-(1-(乙酰氧基亚胺)乙基)香豆素类化合物（结构式如式I所示）与炔烃（结构式如式III所示）在有机溶剂中于一定温度反应数小时，得到式II所示目标产物：其中，R1为烷基，烷氧基，卤素；R2为烷基，芳基。2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的金属催化剂体系是指二氯（五甲基环戊二烯基）合铑（III）二聚物（[Cp*RhCl2]2），碱，和（或）银盐构成的催化体系。3.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的有机溶剂是指烷基醇，卤代烷基醇，卤代烷，优选甲醇，乙醇，六氟异丙醇，1,2-二氯乙烷。4.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中所述的一定温度是指30~80oC，优选50oC。5.如权利要求1所述的方法，其特征在于，其中R1为甲基，甲氧基，溴；R2为甲基，乙基，丙基，苯基；R3为甲基，乙基，苯基，乙氧羰基。6.如权利要求2所述的方法，其特征在于，其中所述的碱是指乙酸盐，碳酸盐和磷酸盐，优选乙酸钠，乙酸钾和乙酸铯。7.如权利要求2所述的方法，其特征在于，其中所述的银盐是指...

【专利技术属性】
技术研发人员：李江胜，杨倩，陈郭芹，
申请(专利权)人：长沙理工大学，
类型：发明
国别省市：湖南,43