一种地佐辛制作工艺流程制造技术

本发明专利技术提供一种地佐辛制作工艺流程，涉及医药化学技术领域，该一种地佐辛制作工艺流程，包括如下步骤：1)地佐胺盐的合成；2)甲基地佐辛盐的合成；3)地佐辛粗品的合成；4)地佐辛粗品的精制与包装。通过地佐胺盐、甲基地佐辛盐、地佐辛粗品的合成以及地佐辛粗品的精制与包装四道工序，优化合成步骤以及反应条件，合成周期缩短，同时详细叙述地佐胺盐、甲基地佐辛盐、地佐辛粗品的合成以及地佐辛粗品的精制的详细过程，明确关键工艺参数以及产品的质量标准，使得地佐辛合成工艺过程能够快速把握关键控制点，有助于该合成反应高效稳定进行。

A Process of Dizosin Production

【技术实现步骤摘要】
一种地佐辛制作工艺流程
本专利技术涉及医药化学
，具体为一种地佐辛制作工艺流程。
技术介绍
地佐辛(13-氨基-5，6，7，8，9，10，11，12-八氢-5-甲基-5，11-亚甲基苯并环癸烯-3-醇)为白色或类白色结晶性粉末，无臭。本品在甲醇、乙醇或冰醋酸中溶解，在丙酮、乙酸乙酯或氯仿中略溶，在水中几乎不溶，地佐辛是一种强效阿片类镇痛药。地佐辛能缓解术后疼痛，其镇痛强度、起效时间和作用持续时间与吗啡相当。当稳态血药浓度超过5～9ng/ml时，产生缓解术后疼痛的作用；当平均峰浓度达到45ng/ml时则出现不良反应。出现最大镇痛作用的时间比血药浓度达峰时间晚20～60分钟，由于地佐辛具有良好的耐受性和安全性，市场和医疗机构认可度不断提升，因此它的临床需求也不断增大，有望成为市场前景良好的阿片生物碱类镇痛药。目前，现有的地佐辛制作工艺流程的合成步骤较多，操作比较繁琐，合成周期较长，部分反应条件苛刻，个别反应的安全性不高，因而原料和制剂的成本都较高，从而地佐辛的用药成本偏高，为此，我们提出了一种地佐辛制作工艺流程。
技术实现思路
(一)解决的技术问题针对现有技术的不足，本专利技术提供了一种地佐辛制作工艺流程，解决了合成步骤较多，操作比较繁琐，合成周期较长，部分反应条件苛刻，个别反应的安全性不高的问题。(二)技术方案为实现以上目的，本专利技术通过以下技术方案予以实现：一种地佐辛制作工艺流程，包括如下步骤：1)地佐胺盐的合成；2)甲基地佐辛盐的合成；3)地佐辛粗品的合成；4)地佐辛粗品的精制与包装。优选的，所述地佐胺盐的合成工艺包括如下步骤：1)阮氏镍工序：首先，在开口的100L反应釜中，加入78kg纯化水，开启搅拌，缓慢加入32.8kg氢氧化钠，搅拌溶解，然后，开启降温装置，降温至50℃～60℃，关闭降温装置，搅拌下分批加入50％铝镍合金7.87kg，然后，加毕，搅拌10min，开启升温装置，升温至95℃～100℃，保温搅拌30min，关闭升温装置，然后，开启降温装置，降温至40℃以下，停止搅拌，静置15分钟，用真空吸取上层碱水层，用纯化水洗洗涤3-4次，每次40kg，直至pH为7-8，最后放至不锈钢桶中，最后，用无水乙醇洗2次，每次4L，密封于不锈钢桶中，备用；2)氢化工序：首先，在50L高压反应釜中，加入阮氏镍、32.8L乙醇、6.56L氨水、地佐酮肟3.28Kg，然后，用氮气置换三次，置换压力均为0.2MPa±0.02MPa，最后1次开启搅拌，搅拌2分钟，再用氢气置换三次，置换压力均为0.2MPa±0.02MPa，最后1次开启搅拌，搅拌2分钟，然后，开启搅拌，通入高纯氢，开启升温装置，控制温度为45±5℃，控制氢气压力为3.0±0.5MPa，持续通入氢气，搅拌反应20-24小时，TLC跟踪(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝3∶8)，再者，停止搅拌，关闭氢气阀，排出氢气，用氮气置换三次，置换压力均为0.2MPa±0.02MPa，开启搅拌，在氮气氛围中放料，最后，过滤，阮氏镍在未干时，用无水乙醇洗涤3次，每次1L，滤液减压浓缩至无液体流出，得淡黄色油状物；3)成盐工序：首先，在80L反应釜中，加入油状物(油状物用部分无水乙醇转移)和26.3L乙醇，开启搅拌，搅拌溶解，然后，滴加浓盐酸，直至pH调至1-2，待析出大量结晶时，开启加热装置，回流30分钟，关闭加热装置，最后，开启降温和搅拌装置，于0℃～5℃析晶4h，关闭降温装置后放料，离心，取出滤饼于55℃～65℃真空干燥，得白色固体(即地佐胺盐)，计算收率。优选的，所述甲基地佐辛盐的合成工艺包括如下步骤：1)一次游离：首先，在反应釜中，加入5.76kg地佐胺盐、28kg纯化水和24kg乙酸乙酯，开启搅拌，滴加浓氨水，直至pH值为9～10，搅拌15min，然后，关闭搅拌，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取3次，每次7.5L，合并有机相，最后，有机相用纯化水洗两次，每次7.5L，有机相减压浓缩，蒸除溶剂，得油状物，即一次游离碱；2)一次拆分：首先，在100L反应釜中，加入2.91kgL-酒石酸和37.4kg无水甲醇，开启搅拌，搅拌溶解后，分批加入一次游离碱/无水甲醇(35kg)溶液搅拌15分钟，然后，加入部分晶种，搅拌至浑浊后，关闭搅拌，在20±10℃环境下，静置析晶2天后过滤，滤液备用，然后，滤饼用无水甲醇(W/V＝1∶40)进行重结晶，待全溶后，常压蒸出约75％无水甲醇，放料至不锈钢桶中，冷却至室温，放置2h以上过滤，合并2次滤液，最后，滤液减压浓缩，蒸除溶剂，得白色固体，即一次拆分产物；3)二次游离：首先，反应釜中，加入一次拆分产物、28kg纯化水和24kg乙酸乙酯，开启搅拌，后滴加浓氨水，直至pH值为9～10，搅拌15min，然后，关闭搅拌，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取3次，每次7.5L，合并有机相，最后，有机相用纯化水洗两次，每次7.5L，同时有机相减压浓缩，蒸除溶剂，得油状物，即二次游离碱；4)二次拆分：首先，在100L反应釜中，加入D-酒石酸2.19kg和19.2L无水甲醇，开启搅拌，待搅拌溶解后，分批加入二次游离碱/无水甲醇(19.2L)溶液，搅拌15分钟，然后，关闭搅拌，在20±10℃环境下，静置析晶30小时左右，最后，过滤得湿的甲基地佐辛盐粗品；5)重结晶：首先，在100L反应釜中，加入湿的甲基地佐辛盐粗品和40倍体积无水甲醇，开启搅拌和加热装置，加热至回流，待全溶后，常压蒸出约75％无水甲醇，关闭加热装置，放料至不锈钢桶中，然后，待冷却至室温后，静置析晶6h以上，后过滤，得滤饼，即湿的甲基地佐辛盐精品，最后，滤饼置于真空干燥箱中，在60℃左右真空干燥至干(真空度≥0.07MPa)，得白色结晶，计算收率。优选的，所述地佐辛粗品的合成工艺包括如下步骤：1)脱甲基工序：在反应釜中，加入1.82kg甲基地佐辛盐和48％氢溴酸16L，开启搅拌，通入氮气保护，开启升温装置，待回流平稳后，回流反应2小时，关闭升温装置，开启降温装置，然后，待温度降至80℃左右，关闭降温装置，开启升温装置和水循环真空系统，蒸除溶剂，得固体，趁热过滤，用400ml纯化水洗涤，滤液冷却至室温后，放置冰柜中，冷却析晶4h以上，最后，过滤，得地佐辛氢溴酸盐固体；2)碱化工序：首先，在100L反应釜中，加入地佐辛氢溴酸盐和62kg纯化水，搅拌溶解(若未溶可补加5.4L水)，然后，滴加浓氨水，直至pH值为9～10，搅拌15min后过滤，滤饼用纯化水洗2～3次，每次1L水，直至pH值为7～8，最后，滤饼置于真空干燥箱中，在60℃左右真空干燥至干(真空度≥0.07MPa)，得地佐辛粗品，计算收率。优选的，所述地佐辛粗品的精制与包装工艺为：1)精制工序：首先，在反应釜中，加入地佐辛粗品780g和50％乙醇19.5L，开启搅拌，同时，开启加热装置，升温至回流，溶解后，再加入39g活性炭，回流15分钟，然后，趁热过滤，活性炭用50％乙醇500ml洗涤，合并滤液，然后，将滤液转移入冰柜中，降温至5℃以下，析晶12小时以上后过滤，用300ml冰50％乙醇洗涤滤饼，最后，滤饼置于真空干燥箱中，在50℃真空干燥至干(真空度≥0.07MPa)，得白色地佐辛精品，计算收率；2)内包装操作过程：本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种地佐辛制作工艺流程，其特征在于：包括如下步骤：1)地佐胺盐的合成；2)甲基地佐辛盐的合成；3)地佐辛粗品的合成；4)地佐辛粗品的精制与包装。

【技术特征摘要】
1.一种地佐辛制作工艺流程，其特征在于：包括如下步骤：1)地佐胺盐的合成；2)甲基地佐辛盐的合成；3)地佐辛粗品的合成；4)地佐辛粗品的精制与包装。2.根据权利要求1所述的一种地佐辛制作工艺流程，其特征在于：所述地佐胺盐的合成工艺包括如下步骤：1)阮氏镍工序：首先，在开口的100L反应釜中，加入78kg纯化水，开启搅拌，缓慢加入32.8kg氢氧化钠，搅拌溶解，然后，开启降温装置，降温至50℃～60℃，关闭降温装置，搅拌下分批加入50％铝镍合金7.87kg，然后，加毕，搅拌10min，开启升温装置，升温至95℃～100℃，保温搅拌30min，关闭升温装置，然后，开启降温装置，降温至40℃以下，停止搅拌，静置15分钟，用真空吸取上层碱水层，用纯化水洗洗涤3-4次，每次40kg，直至pH为7-8，最后放至不锈钢桶中，最后，用无水乙醇洗2次，每次4L，密封于不锈钢桶中，备用；2)氢化工序：首先，在50L高压反应釜中，加入阮氏镍、32.8L乙醇、6.56L氨水、地佐酮肟3.28Kg，然后，用氮气置换三次，置换压力均为0.2MPa±0.02MPa，最后1次开启搅拌，搅拌2分钟，再用氢气置换三次，置换压力均为0.2MPa±0.02MPa，最后1次开启搅拌，搅拌2分钟，然后，开启搅拌，通入高纯氢，开启升温装置，控制温度为45±5℃，控制氢气压力为3.0±0.5MPa，持续通入氢气，搅拌反应20-24小时，TLC跟踪(展开剂：乙酸乙酯∶石油醚＝3∶8)，再者，停止搅拌，关闭氢气阀，排出氢气，用氮气置换三次，置换压力均为0.2MPa±0.02MPa，开启搅拌，在氮气氛围中放料，最后，过滤，阮氏镍在未干时，用无水乙醇洗涤3次，每次1L，滤液减压浓缩至无液体流出，得淡黄色油状物；3)成盐工序：首先，在80L反应釜中，加入油状物(油状物用部分无水乙醇转移)和26.3L乙醇，开启搅拌，搅拌溶解，然后，滴加浓盐酸，直至pH调至1-2，待析出大量结晶时，开启加热装置，回流30分钟，关闭加热装置，最后，开启降温和搅拌装置，于0℃～5℃析晶4h，关闭降温装置后放料，离心，取出滤饼于55℃～65℃真空干燥，得白色固体(即地佐胺盐)，计算收率。3.根据权利要求1所述的一种地佐辛制作工艺流程，其特征在于：所述甲基地佐辛盐的合成工艺包括如下步骤：1)一次游离：首先，在反应釜中，加入5.76kg地佐胺盐、28kg纯化水和24kg乙酸乙酯，开启搅拌，滴加浓氨水，直至pH值为9～10，搅拌15min，然后，关闭搅拌，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取3次，每次7.5L，合并有机相，最后，有机相用纯化水洗两次，每次7.5L，有机相减压浓缩，蒸除溶剂，得油状物，即一次游离碱；2)一次拆分：首先，在100L反应釜中，加入2.91kgL-酒石酸和37.4kg无水甲醇，开启搅拌，搅拌溶解后，分批加入一次游离碱/无水甲醇(35kg)溶液搅拌15分钟，然后，加入部分晶种，搅拌至浑浊后，关闭搅拌，在20±10℃环境下，静置析晶2天后过滤，滤液备用，然后，滤饼用无水甲醇(W/V＝1∶40)进行重结晶，待全溶后，常压蒸出约75％无水甲醇，放料至不锈钢桶中，冷却至室温，放置2h以上过滤，合并2次滤液，最后，滤液减压浓缩，蒸除溶剂，得白色固体，即一次拆分产物；3)二次游离：首先，反应釜中，加入一次拆分产物、28kg纯化水和24kg乙酸乙酯，开启搅拌，后滴加浓氨水，直至pH值为9～10，搅拌15min，然后，关闭搅拌，静置分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯提取3次，每次7.5L，合并有机相，最后，有机相用纯化水洗两次，每次7.5L，同时有机相减压浓缩，蒸除溶剂，得油状物，即二次游离碱；4)二次拆分：首先，在100L反应釜中，加入D-酒石酸2.19kg和19.2L无水甲醇，开启搅拌，待搅拌溶解后，分批加入二次游离碱/无水甲醇(19.2L)溶液，搅拌15分钟，然后，关闭搅拌，在20±10℃环境下，静置析晶30小时左右，最后，过滤得湿的甲基地佐辛盐粗品；5)重结晶：首先，在100L反应釜中，加入湿的甲基地佐辛盐粗品和40倍体积无水甲醇，开启搅拌和加热装置，加热至回流，待全溶后，常压蒸出约75％无水甲醇，关闭加热装置，放料至不锈钢桶中，然后，待冷却至室温后，静置析晶6h以上，后过滤，得滤饼，即湿的甲基地佐辛盐精品，最后，滤饼置于真空干燥箱中，在60℃左右真空干燥至干(真空度≥0.07MPa)，得白色结晶，计算收率。4.根据权利要求1所述的一种地佐辛制作工艺流程，其特征在于：所述地佐辛粗品的合成工艺包括如下步骤：1)脱甲基工序：在反应...

【专利技术属性】
技术研发人员：许祚芝，赵先亮，柴丽君，
申请(专利权)人：华润双鹤利民药业济南有限公司，
类型：发明
国别省市：山东,37