盐酸二甲双胍的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种盐酸二甲双胍的制备方法。该制备方法包括：利用微波加热包含双氰胺和盐酸二甲胺的原料并使二者在100～160℃之间进行反应，得到包含盐酸二甲双胍的产物体系。采用微波加热的方式对双氰胺和盐酸二甲胺进行加热，相对于常规加热方式需要热量从外部向内逐渐传递的方式，微波加热可以直接加热到反应物内部各部位，从而可以使反应物内部温度更加均匀，进而减少杂质的产生。因此，通过使用微波加热合成二甲双胍盐酸盐可以提高二甲双胍盐酸盐的纯度，并且适用于熔融法、溶剂法，从而大大降低生产难度，简化工艺流程，为工业化提供更多的可行性方案。该制备方法适用于熔融法、溶剂法，从而大大降低生产难度。

Preparation of metformin hydrochloride

【技术实现步骤摘要】
盐酸二甲双胍的制备方法
本专利技术涉及盐酸二甲双胍的合成领域，具体而言，涉及一种盐酸二甲双胍的制备方法。
技术介绍
二甲双胍主要用于单纯饮食控制及体育锻炼治疗无效的2型糖尿病，特别是肥胖的2型糖尿病。其与胰岛素合用，可减少胰岛素用量，防止低血糖发生。并且其与磺酰脲类降血糖药合用，具协同作用。二甲双胍盐酸盐已经成为糖尿病治疗的基石，而且也成为糖尿病新药研发的参照基准，对新的口服降糖药物的评价是确认其疗效“不亚于二甲双胍”。2001年，格华止销售额达到创纪录的27亿美元，增幅达到了42％，处方量超过口服降糖药总处方量的三分之一，成为当时口服降糖药中的首选药物。现有技术有高纯度盐酸二甲双胍的生产方法有溶剂法、熔融法及溶媒高压合成法。其中，公开号为CN104788345A的中国专利公布了是以N-甲基吡咯烷酮为溶剂，双氰胺和盐酸二甲胺为溶质以溶剂法合成盐酸二甲双胍的方法，具体地，将上述各物料加入合成釜反应，经过搅拌、冷却、甩干、洗涤、结晶、干燥步骤，制备盐酸二甲双胍。公开号为CN108178738A的中国专利申请公布了一种熔融法合成盐酸二甲双胍的方法和系统，其中使用螺旋装置合成盐酸二甲双胍，其合成系统包括反应装置，反应装置设置有加料口和反应物料排出口，用于采用熔融法合成盐酸二甲双胍，其中，反应装置的内部设置有螺旋卸料部件，以将盐酸二甲双胍从反应物料排出口排出。将反应原料从加料口加入，螺旋卸料部件能够将反应产物通过螺旋挤压的形式从反应物料排出口排出，从而解决了固体物料的搅拌阻力大，无法进行搅拌的问题。公开号CN105968032B的中国专利公布了通过水为溶媒的高压合成方法，在高压密闭环境中，加入二甲胺、双氰胺和盐酸溶液，以及催化剂有机酸加热反应获得盐酸二甲双胍。传统的溶剂法反应时间长，对于商业化的产品来说，由于在反应釜内受热内部与外部受热不均匀，反应时间过长，导致产品产生的杂质比较多；同时反应引入有机溶剂，如N-甲基吡咯烷酮、甲苯等均对人体有微量毒性。固体熔融法采用了螺旋挤压装置，此装置在工业化中产能受限，对机械材料要求高，会引入重金属杂质，密闭性无法得到保障；反应时，固体两相会有瞬间放热，过热会导致产品变质，从机械设备角度上很难将热量从螺旋反应器中导出，无法做到精准控温。水溶高压法的缺点在于工艺安全系数较低，不适合连续化工业生产，同时会产生大量的废酸，增加了后续废水处理的成本，并不符合绿色化学的合成工艺。由此可见，现有技术生产盐酸二甲双胍存在的纯度低、收率低、周期长、成本高、生产存在安全隐患、污染环境等不足。在盐酸二甲双胍的生产中，最关键的是双氰胺与盐酸二甲胺的加成反应，为了提高加成反应效率，国内外对原料盐酸二甲胺制备、成品干燥等研究、应用已日趋成熟，但其研究价值不如双氰胺与盐酸二甲胺的加成反应。近几年来，盐酸二甲双胍在用作制备治疗帕金森病药物方面研究有突破性进展，对其纯度和杂质含量提出了更严格的要求；另外盐酸二甲双胍在合成其它药物方面也有了新的发展，制备盐酸二甲双胍含量高、双氰胺、二甲胺、四聚氰胺等杂质含量低的产品是国内外同行业关注、研究的焦点课题。
技术实现思路
本专利技术的主要目的在于提供一种盐酸二甲双胍的制备方法，以解决现有技术制备方法得到的盐酸二甲双胍的纯度低的问题。为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种盐酸二甲双胍的制备方法，该制备方法包括：利用微波加热包含双氰胺和盐酸二甲胺的原料并使二者在100～160℃之间进行反应，得到包含盐酸二甲双胍的产物体系。进一步地，上述制备方法包括：将双氰胺和盐酸二甲胺混合形成第一混合体系；微波加热熔融第一混合体系得到待反应体系；将待反应体系的温度控制在100～160℃之间进行反应，得到产物体系。进一步地，上述制备方法包括：将溶剂、双氰胺和盐酸二甲胺混合形成第二混合体系；微波加热第二混合体系使双氰胺和盐酸二甲胺溶解在溶剂中，形成待反应体系；将待反应体系的温度控制在100～160℃之间进行反应，得到产物体系。进一步地，上述制备方法在微波加热之前向溶剂中加入盐酸二甲双胍晶核或者在待反应体系升温至100～160℃时加入盐酸二甲双胍晶核，优选盐酸二甲双胍晶核与双氰胺的重量比为0.015～0.045:100。进一步地，上述溶剂选自乙醇、环己醇、均三甲苯、联苯和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种，优选双氰胺与溶剂的摩尔比为1:1～1:5，更优选为1:1～1:3。进一步地，上述双氰胺和盐酸二甲胺的摩尔比为1:1～1:2。进一步地，采用间歇微波加热和外冷凝配合的方式控制上述待反应体系的温度在100～160℃之间，优选在155～160℃之间。进一步地，形成上述待反应体系的过程以及待反应体系反应的过程在搅拌的条件下进行，优选形成待反应体系的过程中搅拌的速度为300～400rpm，优选待反应体系反应的过程中搅拌的速度为100～400rpm，更优选在待反应体系反应过程的析晶段搅拌的速度为100～300rpm。进一步地，上述微波加热的功率为100～1000W。进一步地，上述待反应体系反应过程中控制反应压力在95～105KPa之间。进一步地，在上述待反应体系中有晶体析出后保温30～60min。进一步地，上述制备方法还包括从产物体系中提纯盐酸二甲双胍的过程，优选提纯盐酸二甲双胍的过程包括：将产物体系降温至85～95℃后将产物体系与乙醇混合，形成固液混合体系；对固液混合体系进行固液分离得到固体产物和液态分离物；利用乙醇对固体产物进行洗涤、固液分离和干燥，得到提纯的盐酸二甲双胍。应用本专利技术的技术方案，采用微波加热的方式对双氰胺和盐酸二甲胺进行加热，相对于常规加热方式需要热量从外部向内逐渐传递的方式，微波加热可以直接加热到反应物内部各部位，从而可以使反应物内部温度更加均匀，进而减少杂质的产生。具体地，微波可以快速的加热两种反应物从而使反应物达到熔融状态或快速运动状态，并且通过微波更快的激发反应物原子之间的振动，从而越过反应能级，快速产生产物。同时，由于微波加热的可控程度较高，在温度达到反应所需温度时停止微波加热，一旦热源撤离，利用反应本身的放热即可维持预设的反应温度并持续进行反应，在需要加热时再次开启微波即可，进而可以进一步减少杂质的产生。而且由于微波加热效率较高，因此使用微波加热的方式合成二甲双胍盐酸盐可以大大缩短反应时间。因此，通过使用微波加热合成二甲双胍盐酸盐可以提高二甲双胍盐酸盐的纯度，并且适用于熔融法、溶剂法，从而大大降低生产难度，简化工艺流程，为工业化提供更多的可行性方案。具体实施方式需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将结合实施例来详细说明本专利技术。如本申请
技术介绍
所分析的，现有技术的盐酸二甲双胍的合成方法所得到的盐酸二甲双胍中双氰胺、二甲胺等杂质含量较高，导致盐酸二甲双胍的纯度较低，为了解决该问题本申请提供了一种盐酸二甲双胍的制备方法。在本申请一种典型的实施方式中，该制备方法包括：利用微波加热包含双氰胺和盐酸二甲胺的原料并使二者在100～160℃之间进行反应，得到包含主产物为盐酸二甲双胍的产物体系。本申请采用微波加热的方式对双氰胺和盐酸二甲胺进行加热，相对于常规加热方式需要热量从外部向内逐渐传递的方式，微波加热可以直接加热到反应物内部各部本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：利用微波加热包含双氰胺和盐酸二甲胺的原料并使二者在100～160℃之间进行反应，得到包含盐酸二甲双胍的产物体系。

【技术特征摘要】
1.一种盐酸二甲双胍的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：利用微波加热包含双氰胺和盐酸二甲胺的原料并使二者在100～160℃之间进行反应，得到包含盐酸二甲双胍的产物体系。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将所述双氰胺和所述盐酸二甲胺混合形成第一混合体系；微波加热熔融所述第一混合体系得到待反应体系；将所述待反应体系的温度控制在100～160℃之间进行反应，得到所述产物体系。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括：将溶剂、所述双氰胺和所述盐酸二甲胺混合形成第二混合体系；微波加热所述第二混合体系使所述双氰胺和所述盐酸二甲胺溶解在所述溶剂中，形成待反应体系；将所述待反应体系的温度控制在100～160℃之间进行反应，得到所述产物体系。4.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述制备方法在微波加热之前向所述溶剂中加入盐酸二甲双胍晶核或者在所述待反应体系升温至100～160℃时加入盐酸二甲双胍晶核，优选所述盐酸二甲双胍晶核与所述双氰胺的重量比为0.0015～0.0045:100。5.根据权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂选自乙醇、环己醇、均三甲苯、联苯和N-甲基吡咯烷酮中的任意一种，优选所述双氰胺与所述溶剂的摩尔比为1:1～1:5，更优选为1:1～1:3。6.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于，所述双氰胺和所述盐酸二甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：洪浩，卢江平，陶建，张岩，王帆，米盖尔·冈萨雷斯，
申请(专利权)人：凯莱英生命科学技术天津有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12