一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体及其制备方法，药物载体外膜的内部包含化疗药物及靶向脂质体，外膜由网状高分子聚合物组成，脂质体上偶联有肿瘤靶向分子，同时脂质体内部也包含有抗肿瘤化疗药物成分。本发明专利技术的药物载体可以有效缓释化疗药物，长期控释药物活性成分，减少化疗药物毒副作用，强化化疗药物的抗肿瘤作用，并可特异性结合于肿瘤细胞表面，同时可抑制肿瘤细胞的转移，可有效地用于病灶给药治疗癌症。

A drug carrier for intraoperative sustained-release chemotherapeutic targeting agents in cancer surgery and its preparation method

【技术实现步骤摘要】
一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体及其制备方法
本专利技术涉及药物缓释制剂领域，特别涉及一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体及其制备方法。
技术介绍
现有的肿瘤化学治疗方法中，一般采用口服或静脉注射的方式对患者进行治疗，这种施药方式的缺点在于药物在病灶部位的浓度低。为了达到一定的治疗效果，不得不提高其治疗剂量，这样会在杀死或抑制肿瘤细胞的同时，对全身正常细胞也产生作用，由于肿瘤细胞与正常细胞缺少根本性的代谢差异，药物治疗剂量往往与中毒剂量相近，因此，现有的化疗药物都产生了极大的毒副作用，如胃肠道反应，肝肾功能损伤，骨髓造血功能抑制，脱发，肺纤维化等，在心理和生理上都给患者带来极大的痛苦。而肿瘤局部缓释给药可以通过在肿瘤组织内或周边缓慢释放有效浓度的药物来抑制或杀死肿瘤细胞，同时最大限度的降低了药物对全身的正常细胞或组织的影响，将药物副作用降至最低。缓释给药制剂中通常采用脂质体包埋药物，通过脂质体的输水作用，降低药物的释放速度，达到缓释控释的作用。脂质体(liposome)是一种人工膜。在水中磷脂分子亲水头部插入水中，脂质体疏水尾部伸向空气，搅动后形成双层脂分子的球形脂质体，直径25～1000nm不等。脂质体可用于转基因，或制备的药物，利用脂质体可以和细胞膜融合的特点，将药物送入细胞内部；当两性分子如磷脂和鞘脂分散于水相时，分子的疏水尾部倾向于聚集在一起，避开水相，而亲水头部暴露在水相，形成具有双分子层结构的的封闭囊泡，称为脂质体。药剂学定义脂质体(liposome):系指将药物包封于类脂质双分子层内而形成的微型泡囊体。中国专利CN1416334A公开一种脂质载体，涉及控释生物活性物质的脂质载体组合物，该组合物包含至少一种甘油三醋油，和至少一种选自磷脂酞乙醇胺和一己糖基神经酞胺的极性脂质，以及乙醇；其特征在于所述载体组合物具有形成粘附性结构的能力，该结构可保持于含水环境中。本专利技术还涉及一种药物组合物，该组合物由所述脂质载体和溶解或分散于该载体中的生物活性物质组成，优选注射组合物。但上述专利的脂质载体无法靶向肿瘤细胞，药物释出后还是无法解决全身给药副作用大的缺点。中国专利CN101983723A公开了一种性能改善的缓释释药的药物载体，该药物载体包含(a)一种体内外熔点高于温度37℃的脂肪酸甘油脂；(b)一种可溶于水的、低粘度的且无刺激性的添加剂颗粒；(c)一种水溶胀性、水不溶性的酸性(或碱性)聚合物；(d)一种碱性(或酸性)表面活性剂；(e)一种药物。该药物载体具有更好的释药特性，更高的抗“盐中毒”效应；具有更低的粘膜刺激性，更好的生物相容性；具有更好的释药均一性，更好地缓解或解决“末端释放”问题；不易出现药物突释或者说剂量倾释等用药安全问题。上述专利虽然解决了药物缓释的问题，但无法既能够在原发肿瘤局部释放药物，又能够阻止肿瘤转移病灶的形成。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题：针对上述化疗药物缓释制剂中存在的缺点，本专利技术提供一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体。为解决上述技术问题，本专利技术提供以下的技术方案：一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，包含外膜、抗肿瘤活性成分溶液和脂质体微囊，所述外膜形成囊状，内含抗肿瘤活性成分溶液和脂质体微囊，内含抗肿瘤活性成分溶液与脂质体微囊的质量比为1～15：1；所述囊状外膜的直径为1～5mm，脂质体微囊的直径为10～100μm，内含抗肿瘤活性成分溶液；所述外膜包含75～95％网状高分子聚合物、5～25％致孔剂，所述脂质体微囊上偶联有肿瘤靶向分子，所述肿瘤靶向分子可特异性结合肿瘤细胞表面标志物。优选地，所述脂质体微囊由磷脂类物质组成，所述网状高分子聚合物由活性直链聚有机硅氧烷或人体可降解高分子材料生成，该活性直链聚有机硅氧烷的分子量为5000～50000，所述外膜中包含75～80％网状高分子聚合物、5～20％致孔剂和0.1～15％抗肿瘤活性成分。优选地，所述磷脂类物质为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、天然脑磷脂、合成脑磷脂、心磷脂中的一种或几种的混合物；所述人体可降解高分子材料包括明胶、壳聚糖、透明质酸、羧甲基纤维素、硅藻酸钠、聚羟基乙酸、聚乳酸、羟基乙酸-乳酸共聚物、聚己内酯中的一种。优选地，所述抗肿瘤活性成分溶液中以柠檬酸缓冲液或磷酸盐缓冲液作为溶媒，pH3.5～8.0，抗肿瘤活性成分为肿瘤化疗药物，含量为1～15％。优选地，所述肿瘤化疗药物包括氟尿嘧啶、甲氨蝶吟、依托泊苷、阿霉素、丝裂霉素、铂类化疗药物、盐酸氮芥、甲酰溶肉瘤素、甘磷酰芥、洛莫司汀、消瘤芥、瘤可宁、巯嘌呤、塞替派、甲氧芳芥、硫鸟漂吟、替加氟、六甲密胺、羟基脲、放线菌素D、表阿霉素、柔红霉素、博来霉素、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、米托蒽醌、盐酸丙卡巴肼、达卡巴嗪、环孢菌素A、紫杉醇及其衍生物、培美曲塞及其衍生物。优选地，所述紫杉醇衍生物为多烯紫杉醇、三尖杉宁碱；所述铂类化疗药物为顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂。优选地，所述肿瘤靶向分子为免疫检查点阻断分子；肿瘤靶向分子与脂质体的摩尔比为：1:100～1000。优选地，所述免疫检查点阻断分子为PD-L1或CD47单抗、单链Fv抗体片段。一种上述肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体的制备方法，包含如下具体步骤：(1)抗肿瘤活性成分溶液的制备：按1～15％比例将抗肿瘤药物采用柠檬酸缓冲液或磷酸盐缓冲液溶解或稀释；(2)脂质体微囊的制备：在乙醇中制备包含一种或多种阳离子脂质的脂质溶液，制备抗肿瘤活性成分溶液，将脂质溶液与抗肿瘤活性成分溶液混合，将脂质与抗肿瘤活性成分溶液混合物注入水溶液中，形成抗肿瘤活性成分阳离子脂质体，将所述抗肿瘤活性成分阳离子脂质体与肿瘤靶向分子混合，通过化学或物理交联方法形成具有肿瘤靶向性的脂质体微囊；(3)将脂质体微囊按1：1～15加入步骤(1)中制备的抗肿瘤活性成分溶液中，混匀形成混合物；(4)外膜制备：按75～94％网状高分子聚合物、5～24％致孔剂、0.1～3％交联剂、0.1～15％抗肿瘤活性成分和0.02～0.5％催化剂的比例预混合原料，于模具中固化成型，形成球状中空的囊状物；(5)将步骤(3)中制备的混合物注入步骤(4)的囊状物中即得。优选地，所述外膜制备方法如下：按79.5wt％羟基乙酸-乳酸共聚物、16.5wt％致孔剂、3wt％交联剂和0.4wt％催化剂、0.1wt％卡铂、0.5wt％三硬脂酸甘油酯的比例称取原料并将预混羟基乙酸-乳酸共聚物、致孔剂、交联剂和催化剂，在净化工作台上，用包衣锅将卡铂与三硬脂酸甘油酯造粒，粒径控制在0.05～0.1mm范围，再分次将羟基乙酸-乳酸共聚物、致孔剂、交联剂和催化剂预混物的2/3投入包衣锅中，形成以卡铂微球为内核，聚羟基乙酸-乳酸为包膜的微胶囊，于50℃下干燥固化4小时，再投入剩余预混物拌和均匀，压入不锈钢模具中成型，形成球状中空的囊状物，囊状物的直径为3mm，静置固化24小时，再在40℃，0.09MPa下干燥4小时，检验，灭菌后封装；所述化学或物理交联方法本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：包含外膜、抗肿瘤活性成分溶液和微囊，所述外膜形成囊状，内含抗肿瘤活性成分溶液和微囊，内含抗肿瘤活性成分溶液与微囊的质量比为1～15：1；所述囊状外膜的直径为1～5mm，微囊的直径为10～100μm，内含抗肿瘤活性成分溶液；所述外膜包含75～95％网状高分子聚合物、5～25％致孔剂，所述微囊上偶联有肿瘤靶向分子，所述肿瘤靶向分子可特异性结合肿瘤细胞表面标志物，所述微囊为脂质体微囊或网状高分子聚合物微囊。

【技术特征摘要】
1.一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：包含外膜、抗肿瘤活性成分溶液和微囊，所述外膜形成囊状，内含抗肿瘤活性成分溶液和微囊，内含抗肿瘤活性成分溶液与微囊的质量比为1～15：1；所述囊状外膜的直径为1～5mm，微囊的直径为10～100μm，内含抗肿瘤活性成分溶液；所述外膜包含75～95％网状高分子聚合物、5～25％致孔剂，所述微囊上偶联有肿瘤靶向分子，所述肿瘤靶向分子可特异性结合肿瘤细胞表面标志物，所述微囊为脂质体微囊或网状高分子聚合物微囊。2.根据权利要求1中所述的一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：所述脂质体微囊由磷脂类物质组成，所述网状高分子聚合物由活性直链聚有机硅氧烷或人体可降解高分子材料生成，该活性直链聚有机硅氧烷的分子量为5000～50000，所述外膜中包含75～80％网状高分子聚合物、5～20％致孔剂和0.1～15％抗肿瘤活性成分。3.根据权利要求2中所述的一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：所述磷脂类物质为磷脂酰胆碱、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰甘油、磷脂酸、二月桂酰磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酸、二油酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰乙醇胺、卵磷脂、大豆磷脂、天然脑磷脂、合成脑磷脂、心磷脂中的一种或几种的混合物；所述人体可降解高分子材料包括明胶、壳聚糖、透明质酸、羧甲基纤维素、硅藻酸钠、聚羟基乙酸、聚乳酸、羟基乙酸-乳酸共聚物、聚己内酯中的一种。4.根据权利要求1中所述的一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：所述抗肿瘤活性成分溶液中以柠檬酸缓冲液或磷酸盐缓冲液作为溶媒，pH3.5～8.0，抗肿瘤活性成分为肿瘤化疗药物，含量为1～15％。5.根据权利要求4中所述的一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：所述肿瘤化疗药物包括氟尿嘧啶、甲氨蝶吟、依托泊苷、阿霉素、丝裂霉素、铂类化疗药物、盐酸氮芥、甲酰溶肉瘤素、甘磷酰芥、洛莫司汀、消瘤芥、瘤可宁、巯嘌呤、塞替派、甲氧芳芥、硫鸟漂吟、替加氟、六甲密胺、羟基脲、放线菌素D、表阿霉素、柔红霉素、博来霉素、硫酸长春碱、硫酸长春新碱、米托蒽醌、盐酸丙卡巴肼、达卡巴嗪、环孢菌素A、紫杉醇及其衍生物、培美曲塞及其衍生物。6.根据权利要求5中所述的一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：所述紫杉醇衍生物为多烯紫杉醇、三尖杉宁碱；所述铂类化疗药物为顺铂、卡铂、奥沙利铂、奈达铂。7.根据权利要求1中所述的一种肿瘤术中缓释化疗靶向制剂的药物载体，其特征在于：所述肿瘤靶向分子为...

【专利技术属性】
技术研发人员：胡朝奇，徐刚，
申请(专利权)人：芜湖先声中人药业有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34