重新定向的免疫治疗制造技术

本发明专利技术涉及重新定向的免疫治疗，具体而言，本发明专利技术提供了一种用于预防或治疗特征在于存在不需要的细胞的病症的药剂，该药剂包含：(i)能够靶向不需要的细胞的靶向半体；和(ii)T细胞抗原，其中T细胞抗原可以通过药剂中的分裂位点的选择性分裂在不需要的细胞附近从靶向半体中释放出来。

Redirectional immunotherapy

【技术实现步骤摘要】
重新定向的免疫治疗本申请是申请号为201280024084.1，申请日为2012年3月15日，专利技术名称为“重新定向的免疫治疗”的中国专利申请的分案申请。
本专利技术涉及免疫治疗剂。特别地，涉及可以用于预防或治疗病症的药剂，所述病症的特征在于存在不需要的细胞，如引起癌症或其他疾病的细胞。
技术介绍
用于靶向恶性疾病的免疫治疗策略是翻译(translational)临床研究的活跃领域，并且已经进行了数十年。目前的模型要求癌症代表可以用宿主的免疫治疗操作治疗的功能性或体质免疫缺陷。这些努力可以宽泛地分为两组。第一组通过如接种疫苗、细胞因子支持(IL-2、IFNγ)或降低免疫抑制环境(伊匹单抗(ipilimumab))这样的方法，来增强或支持内源性抗肿瘤免疫力，而第二组设法用功能性免疫应答成分来修复绝对缺陷(使用抗体的被动免疫治疗、TCR转移、干细胞移植和过继性免疫治疗)。通过高效的功能性抗肿瘤免疫应答确实是可能的论点将这些方法进行了统一。尽管在一些情况中对于有效的抗肿瘤免疫应答存在勿庸置疑的证据，但这个肿瘤免疫学的重要支柱受到目前临床现实压倒性的反对，所述临床现实为尽管进行了很多努力，但对于大部分的癌症病人没有可用的有效免疫治疗方法。几乎所有癌症疫苗接种试验都提供了否定结果，而提供肯定数据的那些最常见的是证明了小的作用。现实是，治疗抗体，除了少数例外，在肿瘤学领域中提供了非常少的临床益处。如果可以研发出能有效地在分子上重新定向内源性细胞毒性抗病毒免疫应答到目标恶性组织的治疗策略，这将提供一种新的有力且安全的治疗恶性疾病的方法。大部分细胞毒性治疗抗体依赖于免疫效应物机制，来传送它们的抗癌作用，如补体依赖性细胞毒性(CDC)和抗体依赖性细胞毒性(ADCC)。重要地，所有细胞(健康的和恶性的)都具有各种机制来限制免疫应答的攻击，以避免自身免疫性。这在自体免疫疾病的环境中是明显的，其中高水平的组织反应性抗体尽管常常引起器官发炎，但很少诱发完全的器官破坏。实际上，已知其中观察到完全的组织破坏的自体免疫疾病，如糖尿病，是依赖于CTL应答，而不是抗体定向的机制。为了提高治疗抗体差的功效，已经使用了免疫偶联物(放射性核素/毒素)和工程化抗体，其能更好地保证细胞毒性效应物机制(例如，糖基化工程)。然而，这些药剂的临床试验仍然是很令人失望的，并且受到毒性的困扰。一个实例是已经研发来选择性地将抗肿瘤剂靶向肿瘤的抗体-药物偶联物(ADC)(参见US5,773,001；US5,767,285；US5,739,116；US5,693,762；US5,585,089；US2006/0088522；US2011/0008840；US7,659,241；Hughes(2010)NatDrugDiscov9：665，Lash(2010)；Invivo：TheBusiness&MedicineReport32-38；Mahato等(2011)AdvDrugDelivRev63：659；Jeffrey等(2006)BMCL16：358；DrugsRD11(1)：85-95)。ADC通常含有对抗存在于肿瘤细胞上的目标的单克隆抗体、细胞毒性药物以及连接抗体和药物的连接物。然而，目前只有少数ADC处于临床研发的后期，而且已经证明了这些的临床成功是难以捉摸的。因此，仍然存在对具有更高功效和更低毒性的更有效的免疫治疗剂的需求。
技术实现思路
本专利技术的药剂是重新定向的免疫治疗的实例。这指的是将通常靶向带有外源抗原的细胞的现有免疫应答重新定向，以靶向病症(如，癌症)中不需要的细胞的概念。这个概念需要标记抗原(markerantigen)在不需要的细胞上递呈，使得它们成为免疫细胞的目标。WO95/17212描述了由肽T细胞抗原和细胞结合配偶体组成的偶联物及其在重新定向的免疫治疗中的用途。偶联物含有对靶细胞具有选择性的结合配偶体和T细胞抗原，并且在癌症、自体免疫疾病、糖尿病或过敏疾病的治疗中诱导特异性的T细胞细胞毒性。偶联物在结合了结合配偶体到表面受体后内在化至靶细胞中，并且从偶联物加工T细胞抗原，并且以与MHC分子的复合物的形式在细胞表面上表达。由此诱导T细胞对靶细胞的细胞毒性。然而，从WO95/17212难以预测哪个结合配偶体能够内在化并且因此随后递呈T细胞抗原，而哪个不能。此外，WO95/17212中所述的偶联物不能有效地靶向MHCI类抗原加工途径。与MHCII类分子不同，MHCI类途径的优势在于MHCI类分子在所有细胞类型上递呈。Smith等(JImmunol169：99-107，2002)描述了蓖麻毒素将细胞毒T细胞表位传递至肿瘤细胞的MHCI类途径的用途，使得肿瘤细胞随后被溶解。然而，蓖麻毒素是非常毒的，并且因为其可以结合大部分的细胞类型，其对肿瘤细胞不是选择性的。本专利技术的药剂旨在避开以上所有问题，同时提高特异性，并且利用T细胞抗原可以递呈而没有首先被内在化至细胞中并参与经典抗原加工途径的事实。除了经典的MHCI类加工途径，其通过靶向的胞内蛋白体的蛋白水解连续地流入来自胞内隔间的肽，肽通过ER内的TAP和MHCI类肽装载来运输，抗原也可以递呈而没有内在化。这种不太定向的机制依赖于由于一些结合MHC的肽对MHC分子的低亲和性而引起的一些MHCI类相关肽的短半衰期。肽分解提供了空的MHCI类分子，其能够结合膜上的T细胞抗原(例如，肽)。以相同的方式，T细胞抗原可以结合MHCII类分子，并且本专利技术还避开了II类抗原加工途径，以在细胞膜上直接装载抗原。此外，组ICD1分子(CD1a、CD1b和CD1c)已经显示出将脂质递呈给细胞毒性αβT细胞以及细胞毒性γδT细胞(Porcelli等(1989)，Nature，341，447-450)。本专利技术人已经发现了，通过在T细胞抗原的近端引入切割位点，该切割位点在不需要的细胞的附近选择性地切割，可以从不需要的细胞的附近的靶向半体释放出T细胞抗原，并且可以被例如空的MHC分子或组ICD1分子结合，并引发T细胞应答。这样，不需要药剂至细胞中的内在化和抗原至经典加工途径的定向；与WO95/17212中只有表达MHCII类的细胞相比，药剂可以靶向表达MHCI类分子的细胞；并且由于切割位点只在不需要的细胞的附近切割，特异性被提高了。例如，肿瘤细胞分泌肿瘤入侵局部组织和转移需要的蛋白酶，因此通过在药剂中包括肿瘤特异性蛋白酶切割位点，提高了药剂对肿瘤的特异性。因而，使用切割位点来绕开为了将T细胞抗原有效递呈给T细胞而对内在化和经典加工的需求是本专利技术的重要优势。切割位点的存在意味着所有细胞服从重新定向的免疫治疗，而不仅仅是相对少量的表达MHCII类分子的抗原递呈细胞群体。这对于其中大部分肿瘤细胞没有表达MHCII类分子的肿瘤尤为重要。切割位点还避开了涉及确保T细胞抗原不仅成功内在化而且正确地进入合适的细胞加工途径以在细胞表面上递呈的挑战。通过绕开对内在化的需求，切割位点进一步提供了靶向相邻肿瘤细胞和基质非恶性组织(如，血管的肿瘤-成纤维细胞)的能力。其还避开了在经典抗原加工中运行的肿瘤逃逸机制。因此，总而言之，切割位点提供了针对更多的细胞类型的更简单且更有效的重新定向免疫治疗方法。重要的是注意到本专利技术与交叉递呈之间的区别。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种药剂，其包含：(i)能够靶向固体癌症肿瘤细胞的靶向半体，其中靶向半体是抗体或其抗原结合片段；(ii)包含蛋白酶切割位点的肽连接物；和(iii)T细胞抗原，其中T细胞抗原是能够结合I类MHC分子和/或II类MHC分子的病毒衍生的肽；其中T细胞抗原可以通过可被蛋白酶选择性切割的连接物中的的切割位点的切割在固体癌症肿瘤细胞附近从靶向半体中释放出来；其中蛋白酶切割位点的选择性切割使得在固体癌症肿瘤细胞附件和之外释放T细胞抗原，并且其中药剂用于预防或治疗固体癌症肿瘤。

【技术特征摘要】
2011.03.17 GB 1104514.3;2012.02.28 GB 1203434.41.一种药剂，其包含：(i)能够靶向固体癌症肿瘤细胞的靶向半体，其中靶向半体是抗体或其抗原结合片段；(ii)包含蛋白酶切割位点的肽连接物；和(iii)T细胞抗原，其中T细胞抗原是能够结合I类MHC分子和/或II类MHC分子的病毒衍生的肽；其中T细胞抗原可以通过可被蛋白酶选择性切割的连接物中的的切割位点的切割在固体癌症肿瘤细胞附近从靶向半体中释放出来；其中蛋白酶切割位点的选择性切割使得在固体癌症肿瘤细胞附件和之外释放T细胞抗原，并且其中药剂用于预防或治疗固体癌症肿瘤。2.根据权利要求1的药剂，其中T细胞抗原能够引发患者体内现有T细胞应答。3.根据权利要求1或2的药剂，其中固体癌症肿瘤选自上皮性肿瘤、前列腺肿瘤、卵巢肿瘤、肾细胞肿瘤、胃肠道肿瘤、肝脏肿瘤、结直肠肿瘤、肿瘤脉管系统、间质瘤肿瘤、胰腺肿瘤、乳腺肿瘤、肉瘤肿瘤、肺肿瘤、结肠肿瘤、脑肿瘤、黑素瘤肿瘤、小细胞肺肿瘤、神经母细胞瘤肿瘤、睾丸肿瘤、上皮癌肿瘤、腺癌肿瘤、胶质瘤肿瘤、精原细胞瘤肿瘤或骨肉瘤肿瘤。4.根据权利要求1-3任一项的药剂，其中切割位点的选择性切割能够在固体癌症肿瘤细胞表面上或接近固体癌症肿瘤细胞的细胞表面释放T细胞抗原。5.根据权利要求1的药剂，其中抗体或其抗原结合片段对以下任何一种是特异性的：Her2/Neu；EpCAM(CD326)；EGFR；PMSA；CA125；碳酸酐酶IX；c-met/HGFR；TRAIL-R1；DR5；DR5；IGF-1R；VEGF...

【专利技术属性】
技术研发人员：马克·科博尔德，大卫·米勒德，
申请(专利权)人：伯明翰大学，
类型：发明
国别省市：英国,GB