具有经修饰的代谢的免疫细胞及其用途制造技术

描述了经修饰的T细胞，其适于过表达SLC1A5、SLC1A5的同种型或者可选的色氨酸或谷氨酰胺转运体。还描述了这些经修饰的T细胞在治疗疾病特别是癌症中的用途，筛选过表达SLC1A5的经修饰的T细胞的方法，以及用于提供这些经修饰的T细胞的核酸和载体。

Immune cells with modified metabolism and their use

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】具有经修饰的代谢的免疫细胞及其用途本专利技术涉及适于在低色氨酸或色氨酸消耗的微环境特别是其中色氨酸分解代谢发生的环境中起作用的T细胞，其中该T细胞已经被修饰，使得它们表达氨基酸转运体(transporter)，合适地为谷氨酰胺和/或色氨酸转运体，例如SLC1A5及其同种型(isoform)。本专利技术还提供了提供这样的T细胞的方法及其用途。专利技术背景色氨酸降解是一种免疫逃避策略，其被许多肿瘤利用。吲哚胺2,3-双加氧酶(IDO)和色氨酸2,3-双加氧酶(TDO)是犬尿氨酸(kynurenine)途径的限速酶，它们将必需氨基酸色氨酸转化为犬尿氨酸。由IDO活性引起的低色氨酸条件(通常<5μM)，诱导了肿瘤细胞的广泛重建、氨基酸代谢、基因表达并且还诱导了氨基酸转运体编码基因诸如SLC7A11、SLC1A4和SLC1A5(包括SLC1A5剪接变体)的表达的上调。SLC1A5是溶质运载蛋白家族(solutecarrierfamily)的钠依赖性高亲和力谷氨酰胺转运体。SLC1A5(及其剪接变体)表达的上调改善了谷氨酰胺向肿瘤细胞中的摄取。除了增强谷氨酰胺的摄取之外，SLC1A5表达的上本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种经修饰的T细胞，所述经修饰的T细胞适于过表达SLC1A5、SLC1A5的同种型或者色氨酸或谷氨酰胺转运体。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2017.01.26 GB 1701332.71.一种经修饰的T细胞，所述经修饰的T细胞适于过表达SLC1A5、SLC1A5的同种型或者色氨酸或谷氨酰胺转运体。2.如权利要求1所述的经修饰的T细胞，其中所述T细胞适于以在未经修饰的T细胞中观察到的表达水平的至少两倍的水平来表达SLC1A5、SLC1A5的同种型或者色氨酸或谷氨酰胺转运体。3.如权利要求1所述的经修饰的T细胞，其中所述T细胞适于以在未经修饰的激活的T细胞中观察到的表达水平的至少两倍的水平来表达SLC1A5、SLC1A5的同种型或者色氨酸或谷氨酰胺转运体。4.如权利要求1至3中任一项所述的经修饰的T细胞，其中所述T细胞表达以下的至少一种：(i)γδT细胞受体，(ii)αβT细胞受体，(iii)T细胞受体和至少一种嵌合抗原受体(CAR)。5.如权利要求4所述的经修饰的T细胞，其中所述T细胞表达γδT细胞受体和共刺激嵌合抗原受体(CAR)，其中所述共刺激CAR包含抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，其中所述细胞内信号传导结构域在抗原与细胞外抗原结合结构域结合之后向所述T细胞提供共刺激信号(仅信号2)。6.如权利要求4所述的经修饰的T细胞，其中所述T细胞表达T细胞受体和嵌合抗原受体(CAR)，其中所述CAR包含抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，其中所述细胞内信号传导结构域在抗原与所述抗原结合结构域结合之后向所述T细胞提供仅信号1应答。7.如权利要求4所述的经修饰的T细胞，其中所述T细胞表达T细胞受体和嵌合抗原受体(CAR)，其中所述CAR包含抗原结合结构域、跨膜结构域和细胞内信号传导结构域，其中所述细胞内信号传导结构域在抗原与所述抗原结合结构域结合之后向所述T细胞提供信号1应答和信号2应答(来自共刺激结构域)。8.如权利要求5所述的经修饰的T细胞，其中所述T细胞表达γδT细胞受体和嵌合抗原受体(CAR)，其中，在使用中，信号1由γδT细胞上的TCR与TCR识别的细胞结合靶的第一结合事件提供，并且信号2由抗原与所述共刺激CAR的抗原结合结构域的第二结合事件提供，并且组合地，来自第一结合事件和第二结合事件两者的信号1和信号2分别激活所述T细胞。9.如权利要求1至8中任一项所述的经修饰的T细胞，其中所述T细胞表达γδT细胞受体，其中所述γδ(gammadelta)T细胞为Vγ9Vδ2亚型。10.如任一前述权利要求所述的经修饰的T细胞，其中SLC1A5连同SLC7A5和SLC3A2一起被过表达以形成LAT1转运体。11.一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有相应需要的受试者施用有效量的权利要求1至10中任一项所述的经修饰的T细胞。12.如权利要求1至10中任一项所述的经修饰的T细胞，用于在药物中使用。13.如权利要求1至10中任一项所述的经修饰的T细胞，用于在癌症或病毒的治疗中使用。14.一种分离的核酸，所述分离的核酸编码SLC1A5、SLC1A5的同种型或者色氨酸或谷氨酰胺转运体，所述分离的核酸可操作地连接至控制序列，所述控制序列适于允许被所述核酸转化的T细胞表达编码的SLC1A5、SLC1A5的同种型或者色氨酸或谷氨酰胺转运体，任选地，其中所述色氨酸或谷氨酰胺转运体选自高亲和力谷氨酸和中性氨基酸转运体家族(SLC1A1、SLC1A2、SLC1A3、SLC1A4、SLC1A5、SLC1A6、SLC1A7)；异二聚体氨基酸转运体的重亚基(SLC3A1、SLC3A2)；钠与氯化物依赖性的钠:神经递质同向转运体家族(SLC6A1、SLC6A2、SLC6A3、SLC6A4、SLC6A5、SLC6A6、SLC6A7、SLC6A8、SLC6A9、SLC6A10、S...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒂莫西·罗恩登，阿加皮托斯·帕塔卡斯，阿黛尔·汉尼根，埃米利奥·科西莫，南希·科伊尔，安吉拉·斯科特，M·利克，
申请(专利权)人：特希生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：英国,GB