可分散组合物制造技术

本发明专利技术涉及包含利匹韦林或其药学上可接受的酸加成盐作为活性成分的可分散组合物。此类组合物可用于治疗HIV感染，并且其分散性特性使得其特别适用于小儿或老年群体。

Dispersible compositions

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】可分散组合物本专利技术涉及药物组合物，该药物组合物含有某种HIV(人类免疫缺陷病毒)试剂，特别是E-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈或其药学上可接受的酸加成盐，特别是盐酸盐作为活性成分。更具体地讲，本专利技术涉及可分散或可崩解的片剂、其制备方法以及其在治疗HIV感染中的用途。此类新颖组合物特别适于小儿群体。它也适于老年群体。活性成分是E-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈(利匹韦林)或其药学上可接受的酸加成盐，特别是处于由以下化学式表示的盐酸盐形式的E-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈：含有这种活性成分的产品EDURANTTM已经在例如美国和欧盟获得营销许可。本专利技术的实用性来自对HIV感染(包括耐药和多重耐药HIV菌株，特别是耐药和多重耐药HIV-1菌株)显示出活性的活性成分，更具体地说，来自对HIV菌株(特别是HIV-1菌株，该类菌株已获得对一种或多种本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂的抗性)显示出活性的活性成分。本领域已知的非核苷逆转录酶抑制剂是除本专利技术活性成分以外的那些非核苷逆转录酶抑制剂，并且特别是商业的非核苷逆转录酶抑制剂。在WO03/16306中描述了4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈的HIV复制抑制活性，将其通过引用结合在此。WO2006/024668(将其通过引用结合在此)披露了包含E-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈盐酸的药物配制品。本专利技术披露了E-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈或其药学上可接受的酸加成盐，特别是其盐酸盐的小儿或老年配制品的开发。对于小儿或老年群体，可能难以吞咽固体组合物(像片剂)，并且可能希望具有可分散组合物，特别是可分散片剂，并且这可能提供了额外的挑战。从设计具有适当快速分散时间的片剂的观点出发，特别如此。现提供了一种可分散组合物(例如，片剂)，该可分散组合物包含E-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苯甲腈或其药学上可接受的酸加成盐，特别是其盐酸盐作为活性成分。这在此处可以称为“本专利技术的(可分散的)片剂”。通过“可分散的”，我们意指在适当的介质中崩解的组合物(例如片剂)，这些合适的介质例如水性介质(例如水)或其他适用于给药的介质或媒介物(例如牛奶、果汁(例如橙汁)、或甚至半固体样媒介物(如酸奶、苹果酱))。更具体地，该组合物(例如片剂)可在短时段内(特别是在几分钟(特别是1.5分钟或更少、或1分钟或更少、或少于1分钟(例如在55秒或50秒或45秒或40秒或35秒或30秒或更少之内))的时间范围内)、在小体积的介质(例如，50ml或更少的分散介质，例如水)中崩解，这样使得其通过温和的旋转而分散(特别是均匀地和/或快速地)。优选地，在合适的崩解介质中的崩解导致可饮用的液体，例如可饮用的悬浮液或可饮用/可食用的半固体。在一个实施例中，这种分散体可以穿过具有710μm的标称网孔孔径的筛网。当在小体积的液体中发生分散(例如100mg组合物可以分散在少量(例如低至1ml至5ml)的水中)时，所得混合物可以描述为分散体，也可以描述为软质。对于这样的软质，它可能不能穿过以上提及的筛网(考虑到与其混合的小体积的水)，但是仍适用于给予，即软质可以适当地通过勺子进行给予。通过“分散的”，意指该组合物(例如片剂组合物)在分散介质(例如水)中迅速崩解成物理上较小的颗粒，这些颗粒在介质(例如水)中散开(或分散)。当该组合物被均匀地分散时，会导致在介质(例如水)的任意等同部分都含有大致等量的组合物(例如片剂组合物)颗粒(以重量计)，这里我们意指在±25％的偏差以内(％w/v)，优选±15％，并且特别是±10％(或更少，例如在±5％以内)。因此，如果将100mg片剂组合物分散在50ml水中，则每部分25ml的水(当散开时)应含有约50mg的片剂组合物重量，但可能偏差为±25％(即±12.5mg)，优选±15％(即±7.5mg)，并且特别是±10％(即±5mg)—最优选偏差将为±5％(即±2.5mg)。因此，该片剂组合物物理上均匀或同一的分散或散开的处于其放置的分散介质(例如水)中(经过必要的分散时间后；参见上文)。应当理解的是，可以施加一些温和或轻柔的搅拌或温和或轻柔的旋转以获得在分散介质(例如水)中的可分散组合物(例如可分散片剂)的均匀分散体。在此表明该分散组合物(例如片剂组合物)可以穿过710μm筛，这是为了使该可分散组合物(例如片剂)满足某些质量阈值/要求，例如当前(或未来)版本的英国药典和欧洲药典中的那些阈值/要求。尽管这些性质对于水性介质中的实际分散体很重要，但是应当理解，分散体(例如在水中)不需要进行制备，但是可分散片剂可以通过替代性方式进行给予。例如，该可分散片剂可以与某些食品混合(原样或如上描述的，通过将片剂组合物与少量/小体积的水混合而形成软质)。为了治疗用途，利匹韦林的盐是其中的平衡离子是药学上可接受的那些。如在此所提及的药学上可接受的加成盐意指包含利匹韦林所能形成的治疗活性的无毒酸加成盐形式。后者可以方便地通过用此类适当的酸来处理碱形式来获得，如无机酸，例如氢卤酸(例如盐酸、氢溴酸等)，硫酸，硝酸，磷酸等；或者有机酸，例如乙酸、丙酸、羟基乙酸、2-羟基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、2-羟基-1,2,3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、环己烷氨基磺酸、2-羟基苯甲酸、4-氨基-2-羟基苯甲酸等，只要化学上可能即可。相反地，可以通过用碱处理将盐形式转化为游离碱形式。优选的盐是利匹韦林的盐酸盐。现在将更详细地描述本专利技术的可分散组合物(例如片剂)。它具有保留了分散性(或崩解)特性的性质。因此，在本专利技术的一个方面中，提供了可分散组合物(例如片剂)，该可分散组合物包含E-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈(利匹韦林)或其药学上可接受的酸加成盐，特别是盐酸盐形式的E-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈作为活性成分，并且其中所述活性成分以颗粒形式存在于可分散组合物中，所述颗粒进一步包含药学上可接受的赋形剂(颗粒级分)。因此，本专利技术的可分散组合物包含颗粒级分(颗粒)，该颗粒级分包含E-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈(利匹韦林)或其药学上可接受的酸加成盐，特别是盐酸盐形式的E-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈作为活性成分，并且进一步包含药学上可接受的赋形剂和颗粒外级分(紧邻颗粒级分(颗粒)/在颗粒级分(颗粒)旁边的组合物的级分)。通过将活性成分以颗粒的形式并入本专利技术组合物中，改本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种可分散组合物，该可分散组合物包含E‑4‑[[4‑[[4‑(2‑氰基乙烯基)‑2,6‑二甲基苯基]氨基]‑2‑嘧啶基]氨基]‑苯甲腈(利匹韦林)或其药学上可接受的酸加成盐作为活性成分，其中所述活性成分以颗粒形式存在于可分散组合物中，所述颗粒进一步包含药学上可接受的赋形剂(颗粒级分)。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.10.24 IN 2016210364041.一种可分散组合物，该可分散组合物包含E-4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苯甲腈(利匹韦林)或其药学上可接受的酸加成盐作为活性成分，其中所述活性成分以颗粒形式存在于可分散组合物中，所述颗粒进一步包含药学上可接受的赋形剂(颗粒级分)。2.根据权利要求1所述的组合物，其中这些颗粒的药学上可接受的赋形剂包含润湿剂。3.根据权利要求1或2所述的组合物，其中这些颗粒的药学上可接受的赋形剂包含崩解剂。4.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，其中这些颗粒的药学上可接受的赋形剂包含稀释剂。5.根据前述权利要求中任一项所述的组合物，该组合物在该颗粒外级分中包含稀释...

【专利技术属性】
技术研发人员：H帕坦卡尔，NMF戈伊瓦尔茨，GR朗加拉赞，
申请(专利权)人：爱尔兰詹森科学公司，
类型：发明
国别省市：爱尔兰,IE