Boc-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯制法制造技术

本发明专利技术涉及一种叔丁氧羰基‑1‑(苯甲基)‑3‑碘‑[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷‑8‑羧酸酯的合成方法，主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本发明专利技术分三步，第一步，由化合物1和苄胺于溶剂甲苯中在碳酸钾的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2甲苯中在烯丙基溴化镁的作用下得到化合物3，第三步，化合物3在碳酸氢钠，碘于溶剂乙腈中反应得到最终化合物4，反应式如下：

Preparation of Boc-1-(phenylmethyl)-3-iodine-[1,8]diazospiro[4,5]heptane-8-carboxylic acid ester

【技术实现步骤摘要】
Boc-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯制法
本专利技术涉及Boc-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯制法，即化合物叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯的合成方法。
技术介绍
化合物叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯(MFCD28390464)及相关的衍生物在药物化学及有机合成中具有广泛应用。目前叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯合成方法鲜有文献报道。因此，需要开发一个原料易得，操作方便，反应易于控制，总体收率适合，适合工业化生产的合成方法。
技术实现思路
本专利技术的目的是开发一种具有原料易得，操作方便，反应易于控制，收率较高的叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯的合成方法。主要解决目前没有适合工业化合成方法的技术问题。本专利技术的技术方案：一种叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯的合成方法，本专利技术分三步，第一步，首先由化合物1和苄胺于溶剂甲苯中在碳酸钾的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2在甲苯中在烯丙基溴化镁的作用下得到化合物3，第三步，化合物3在碳酸氢钠，碘于溶剂乙腈中反应得到最终化合物4，反应式如下：第一步为60℃反应18个小时；第二步在0-25℃反应18个小时；第三步反应温度为25℃，反应时间18小时。本专利技术缩写的中文释义：BnNH2：苄胺；K2CO3：碳酸钾；toluene：甲苯；NaHCO3：碳酸氢钠；I2：碘；MeCN：乙腈。本专利技术的有益效果：本专利技术反应工艺设计合理，其采用了易得、能规模化生产的原料N-叔丁氧羰基-4-哌啶酮，通过三步合成叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯，该方法路线短，收率可高达32.33%，反应易于放大，操作方便。具体实施方式本专利技术反应式如下：实施例1：将化合物1(4.06kg,20.38mol,1.00eq)溶于甲苯(35.00L)中，然后室温加入碳酸钾(5.63kg,40.76mol,2.00eq)和苄胺(3.28kg,30.57mol,3.34L,1.50eq)。然后在60℃下反应18个小时，粗品核磁显示反应完毕。将反应体系降温至25℃，过滤，滤液旋干，然后得到粗品化合物2。将化合物2(5.88kg,20.39mol,1.00eq)溶于甲苯(40.00L)中，然后在0℃滴加烯丙基溴化镁(1M,24.06L,1.5eq)，25℃反应18小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=3/1)显示反应完毕。将反应液加入饱和氯化铵（40L）进行淬灭。然后用乙酸乙酯（40L*4）进行萃取，有机相用食盐水进行洗涤，干燥浓缩得到粗品。将粗品进行柱层析分离（梯度洗脱：石油醚～石油醚/乙酸乙酯体积比=50/1～10/1）得到纯品化合物3(3800g,11.50mol)。收率56.4%。将化合物3(1600g,4.84mol,1.00eq)溶于乙腈（1000mL）中，依次加入碳酸氢钠(2.03kg,24.21mol,941.55mL,3.00eq)，碘(3.69kg,14.53mol,2.93L,3.00eq)，然后在25℃下反应18个小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯体积比=5/1)显示反应完毕。加入饱和亚硫酸钠进行淬灭。然后用乙酸乙酯(20000mL*2)进行萃取，有机相用食盐水(20000mL*2)进行洗涤，干燥浓缩得到粗品。将粗品用石油醚打浆，将滤液浓缩得到纯品化合物4（800g）。收率32.3%。1HNMR(400MHz,CHLOROFORM-d)δ=7.31-7.13(m,5H),4.19-3.99(m,3H),3.68-3.47(m,2H),3.07-2.89(m,2H),2.66(brd,J=9.9Hz,2H),2.47(dd,J=8.6,13.9Hz,1H),2.50-2.19(m,1H),2.25(dd,J=6.2,14.1Hz,1H),1.74-1.55(m,3H),1.39(s,9H),1.33-1.21(m,1H)。本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种叔丁氧羰基‑1‑(苯甲基)‑3‑碘‑[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷‑8‑羧酸酯的合成方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，由化合物1和苄胺于溶剂甲苯中在碳酸钾的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2甲苯中在烯丙基溴化镁的作用下得到化合物3，第三步，化合物3在碳酸氢钠，碘于溶剂乙腈中反应得到最终化合物4，反应式如下：

【技术特征摘要】
1.一种叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二氮杂螺[4,5]庚烷-8-羧酸酯的合成方法，其特征是：包括以下步骤：第一步，由化合物1和苄胺于溶剂甲苯中在碳酸钾的作用下反应得到化合物2，第二步，化合物2甲苯中在烯丙基溴化镁的作用下得到化合物3，第三步，化合物3在碳酸氢钠，碘于溶剂乙腈中反应得到最终化合物4，反应式如下：。2.根据权利要求1所述的一种叔丁氧羰基-1-(苯甲基)-3-碘-[1,8]二...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘爽，王密，杨云龙，毛晶，陈冬枝，汪永生，庞洲，张宏伟，于凌波，马汝建，
申请(专利权)人：天津药明康德新药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：天津,12