一种多聚糖超顺磁氧化铁原料药的合成工艺制造技术

本发明专利技术公开了一种多聚糖超顺磁氧化铁原料药的合成工艺,通过将PSC冷藏液、氯化铁和氯化亚铁注射用水溶液与冷藏NH4OH水溶液反应，各成分混合15分钟后，将混合物加热至78℃，并维持该温度1小时，将空气引入反应混合物中，继续在78℃下加热4小时。胶体产物采用10万道尔顿截留分子量的膜进行超滤纯化，用于除去多余的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚和低分子量杂质，连续进行8次超滤，已达到所需的纯化水平，最后，加入PSC，并使PSC与铁的质量比为1∶1，本发明专利技术的生产方法简单，质量控制稳定且受控。

Synthesis of a Polysaccharide Superparamagnetic Iron Oxide Raw Material

【技术实现步骤摘要】
一种多聚糖超顺磁氧化铁原料药的合成工艺
本专利技术涉及水性胶体产品，尤其涉及一种多聚糖超顺磁氧化铁原料药的合成工艺。
技术介绍
多聚糖超顺磁氧化铁是一种黑色至红棕色的液体，它是由一层起稳定作用的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚(PSC)水化层包被的非化学计量比氧化铁组成的稳定水性胶体悬液，多聚糖超顺磁氧化铁含有28～31mgFe/g以及大致等量的PSC。pH：7～9，是一种非缓冲溶液。多聚糖超顺磁氧化铁是使用氯化铁、氯化亚铁、PSC和氢氧化铵在注射用水下生产，由此合成的水性胶体产品即为原料药，现有的生产方法复杂，质量控制稳定性差，导致工艺不够稳定且不受控，使得生产成本过大，因此，解决这一类的问题显得尤为重要。
技术实现思路
针对上述问题，本专利技术提出一种多聚糖超顺磁氧化铁原料药的合成工艺,通过将PSC冷藏液、氯化铁和氯化亚铁注射用水溶液与冷藏NH4OH水溶液反应，各成分混合15分钟后，将混合物加热至78℃，并维持该温度1小时，将空气引入反应混合物中，继续在78℃下加热4小时。胶体产物采用10万道尔顿截留分子量的膜进行超滤纯化，用于除去多余的聚葡萄糖山梨醇羧甲醚和低分子量杂质，连续进行8次超滤，已达到所需的纯化水平，最后，加入PSC，并使PSC与铁的质量比为1∶1。为了实现上述技术方案，本专利技术提供了一种多聚糖超顺磁氧化铁原料药的合成工艺,包括以下制作步骤：步骤一：制备PSC-氯化铁溶液首先制备含有PSC和注射用水的溶液，再制备含有六水合氯化铁和注射用水的溶液，氯化铁溶液用0.2μm过滤器过滤至另一容器，然后将滤液与PSC溶液混合，再使用0.2μm的过滤器过滤至反应器，冷却至1～6℃后使用氮气维持；步骤二：制备并添加氯化亚铁溶液添加氮气使氯化亚铁溶液冷却至2～8℃来净化，使用0.2μm过滤器过滤，再在搅拌条件下加入至上述溶液中；步骤三：制备氢氧化铵溶液将27％制备氢氧化铵溶液在密闭容器中冷却至2～8℃；步骤四：中间体的合成在260rpm快速搅拌的条件下，将氢氧化铵溶液缓缓添加至上述混合溶液，混合各成分待15分钟后，将混合物加热至78～83℃，再保温1小时；步骤五：氧化使用空气注入法替代氮气，并将混合物在78～83℃下保温4小时，将溶液冷却至25±2℃；步骤六：超滤纯化使用0.2μm过滤器将反应混合物直接过滤至配有10万道尔顿截留分子量滤芯膜的超滤装置罐，加入注射用水至1200L，对混悬液进行超滤操作，直到所存体积降至280L，并丢弃所有超滤出的废液，再向氧化铁混悬液加入足够的注射用水，使其体积恢复至1200L，再重复至少六次超滤步骤，完成六次超滤后，测量超滤液的电导率，再次加入注射用水至溶液体积为1200L，最后进行一次超滤，直到溶液保留体积为55L；步骤七：添加聚葡萄糖山梨醇羧甲醚为调整溶液中聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与铁的比例，需要测量聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与铁的浓度，在根据测量结果，添加聚葡萄糖山梨醇羧甲醚溶液直至聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与铁的比例为1∶1，然后添加注射用水，得到所需铁浓度；步骤八：pH调整使用NaOH溶液将最终溶液的pH值调整到8.0，然后，使用0.2μm过滤器过滤得到最终的原料药。进一步改进在于：在步骤六中，完成六次超滤后，测量超滤液的电导率，其必须低于100微西门子，否则需要进行额外的超滤操作，同时确保杂质都已在超滤过程中除去，在第七次超滤结束后测量超滤废液的电导率，其必须小于100微西门子后，进行最后一次超滤，直到溶液保留体积为55L。进一步改进在于：在步骤七中，溶液中聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与铁的比例为29.3mgPSC/g溶液∶29.3mgFe/g溶液。进一步改进在于：在步骤四中，中间体的合成是在纯化胶体悬液之后，但在加入注射用水及少量PSC以调节溶液铁浓度为29.3mgFe/g及PSC浓度为29.3mgPSC/g之前形成的，以在制剂生产期间添加甘露醇后，使铁浓度为30mgFe/mL，PSC浓度为30mgPSC/mL，达到多聚糖超顺磁氧化铁制剂的设计规格。本专利技术的有益效果是：1、使用了六水合氯化铁溶液而非固体氯化铁，其通过添加六水合氯化铁至注射用水中制备，此工艺改进使得氯化铁可以预先混合成溶液，然后过滤除去任何可能进入试剂原料的低分子量不溶物，另外，此工艺改进未引入任何新物料或改变物料用量，也未改变添加物的顺序、整体工艺的化学计量比或化学过程，对使用此更改工艺所开发的多批次多聚糖超顺磁氧化铁原料药进行检测以确保所有颁布的规格都得到了遵循，并进行了稳定性测试，迄今所进行的研究结果表明，使用该工艺制备的多聚糖超顺磁氧化铁原料药具有可比性。2、使用PSC的目的是使其作为化学稳定物，稳定胶体氧化铁混悬液，并减少或消除对抗葡聚糖抗体的免疫交叉反应，其合成工艺无需调节，可确保还原反应和羧化反应都得到很好控制并能完成反应，这样在反应结束后不会有葡聚糖残留，PSC旳合成始于低分子量的葡聚糖，葡聚糖在反应过程中被还原，并全部羧甲基化，首先，糖醛/半缩醛基与硼氢化钠进行还原反应形成羟基，如图2所示，此还原反应的目的是防止在随后的羧甲基化步骤出现变量氧化及碱性剥离(多糖还原端在碱诱导下进一步降解葡萄糖单元)。还原糖再羧甲基化生成PSC，如图3所示。附图说明图1为本专利技术的工艺流程图。图2为本专利技术的糖醛/半缩醛基与硼氢化钠进行的还原反应结构图。图3为还原糖再羧甲基化生成PSC的结构图。具体实施方式为了加深对本专利技术的理解，下面将结合实施例对本专利技术做进一步详述，本实施例仅用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术保护范围的限定。根据图1所示，本实施例提供了一种多聚糖超顺磁氧化铁原料药的合成工艺,包括以下制作步骤：步骤一：制备PSC-氯化铁溶液首先制备含有PSC和注射用水的溶液，再制备含有六水合氯化铁和注射用水的溶液，氯化铁溶液用0.2μm过滤器过滤至另一容器，然后将滤液与PSC溶液混合，再使用0.2μm的过滤器过滤至反应器，冷却至1～6℃后使用氮气维持；步骤二：制备并添加氯化亚铁溶液添加氮气使氯化亚铁溶液冷却至2～8℃来净化，使用0.2μm过滤器过滤，再在搅拌条件下加入至上述溶液中；步骤三：制备氢氧化铵溶液将27％制备氢氧化铵溶液在密闭容器中冷却至2～8℃；步骤四：中间体的合成在260rpm快速搅拌的条件下，将氢氧化铵溶液缓缓添加至上述混合溶液，混合各成分待15分钟后，将混合物加热至78～83℃，再保温1小时；步骤五：氧化使用空气注入法替代氮气，并将混合物在78～83℃下保温4小时，将溶液冷却至25±2℃；步骤六：超滤纯化使用0.2μm过滤器将反应混合物直接过滤至配有10万道尔顿截留分子量滤芯膜的超滤装置罐，加入注射用水至1200L，对混悬液进行超滤操作，直到所存体积降至280L，并丢弃所有超滤出的废液，再向氧化铁混悬液加入足够的注射用水，使其体积恢复至1200L，再重复至少六次超滤步骤，完成六次超滤后，测量超滤液的电导率，再次加入注射用水至溶液体积为1200L，最后进行一次超滤，直到溶液保留体积为55L；步骤七：添加聚葡萄糖山梨醇羧甲醚为调整溶液中聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与铁的比例，需要测量聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与铁的浓度，在根据测量结果，添加聚葡萄糖山梨醇羧甲醚溶液直至聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与铁的比例为1∶1，然后添加注射用水，得到所需铁本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种多聚糖超顺磁氧化铁原料药的合成工艺,其特征在于，包括以下制作步骤：步骤一：制备PSC‑氯化铁溶液首先制备含有PSC和注射用水的溶液，再制备含有六水合氯化铁和注射用水的溶液，氯化铁溶液用0.2μm过滤器过滤至另一容器，然后将滤液与PSC溶液混合，再使用0.2μm的过滤器过滤至反应器，冷却至1～6℃后使用氮气维持；步骤二：制备并添加氯化亚铁溶液添加氮气使氯化亚铁溶液冷却至2～8℃来净化，使用0.2μm过滤器过滤，再在搅拌条件下加入至上述溶液中；步骤三：制备氢氧化铵溶液将27％制备氢氧化铵溶液在密闭容器中冷却至2～8℃；步骤四：中间体的合成在260rpm快速搅拌的条件下，将氢氧化铵溶液缓缓添加至上述混合溶液，混合各成分待15分钟后，将混合物加热至78～83℃，再保温1小时；步骤五：氧化使用空气注入法替代氮气，并将混合物在78～83℃下保温4小时，将溶液冷却至25±2℃；步骤六：超滤纯化使用0.2μm过滤器将反应混合物直接过滤至配有10万道尔顿截留分子量滤芯膜的超滤装置罐，加入注射用水至1200L，对混悬液进行超滤操作，直到所存体积降至280L，并丢弃所有超滤出的废液，再向氧化铁混悬液加入足够的注射用水，使其体积恢复至1200L，再重复至少六次超滤步骤，完成六次超滤后，测量超滤液的电导率，再次加入注射用水至溶液体积为1200L，最后进行一次超滤，直到溶液保留体积为55L；步骤七：添加聚葡萄糖山梨醇羧甲醚为调整溶液中聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与铁的比例，需要测量聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与铁的浓度，在根据测量结果，添加聚葡萄糖山梨醇羧甲醚溶液直至聚葡萄糖山梨醇羧甲醚与铁的比例为1∶1，然后添加注射用水，得到所需铁浓度；步骤八：pH调整使用NaOH溶液将最终溶液的pH值调整到8.0，然后，使用0.2μm过滤器过滤得到最终的原料药。...

【技术特征摘要】
1.一种多聚糖超顺磁氧化铁原料药的合成工艺,其特征在于，包括以下制作步骤：步骤一：制备PSC-氯化铁溶液首先制备含有PSC和注射用水的溶液，再制备含有六水合氯化铁和注射用水的溶液，氯化铁溶液用0.2μm过滤器过滤至另一容器，然后将滤液与PSC溶液混合，再使用0.2μm的过滤器过滤至反应器，冷却至1～6℃后使用氮气维持；步骤二：制备并添加氯化亚铁溶液添加氮气使氯化亚铁溶液冷却至2～8℃来净化，使用0.2μm过滤器过滤，再在搅拌条件下加入至上述溶液中；步骤三：制备氢氧化铵溶液将27％制备氢氧化铵溶液在密闭容器中冷却至2～8℃；步骤四：中间体的合成在260rpm快速搅拌的条件下，将氢氧化铵溶液缓缓添加至上述混合溶液，混合各成分待15分钟后，将混合物加热至78～83℃，再保温1小时；步骤五：氧化使用空气注入法替代氮气，并将混合物在78～83℃下保温4小时，将溶液冷却至25±2℃；步骤六：超滤纯化使用0.2μm过滤器将反应混合物直接过滤至配有10万道尔顿截留分子量滤芯膜的超滤装置罐，加入注射用水至1200L，对混悬液进行超滤操作，直到所存体积降至280L，并丢弃所有超滤出的废液，再向氧化铁混悬液加入足够的注射用水，使其体积恢复至1200L，再重复至少六次超滤步骤，完成六次超滤后，测量超滤液的电导率，再次加入注射用水至溶液体积为1200L，最后进行一次超滤，直到溶液保留体积为55L；步骤七：添加聚葡...

【专利技术属性】
技术研发人员：朱吉安，
申请(专利权)人：澳诺中国制药有限公司，
类型：发明
国别省市：河北,13