CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料及其制备方法与应用技术

本发明专利技术提供了一种CaO2@DOX@ZIF‑67纳米材料及其制备方法与应用，所述纳米材料先通过配位作用将阿霉素负载到纳米CaO2的表面，再利用CaO2表面的阿霉素吸附金属离子，然后使金属离子与桥连配体原位反应而得。本发明专利技术纳米反应器CaO2@DOX@ZIF‑67经血液循环系统输送到肿瘤部位后，通过EPR效应在肿瘤组织富集并被肿瘤细胞摄取，ZIF‑67在微酸性环境中缓慢分解释放出Co

【技术实现步骤摘要】
CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料及其制备方法与应用
本专利技术涉及一种纳米材料及其制备方法与应用，具体涉及一种CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料及其制备方法与应用。
技术介绍
阿霉素（DOX）是一类临床常用的抗肿瘤药物，可抑制DNA和RNA的合成，对RNA的抑制作用最强，抗瘤谱较广，对多种肿瘤均有作用，属周期非特异性药物，对各种生长周期的肿瘤细胞都有杀灭作用。但是由于肿瘤乏氧出现的耐药性，导致阿霉素的治疗效果大大降低。国内外研究人员在逆转肿瘤乏氧，提高DOX化疗效果方面做了很多研究。张先正等利用ZIF-8负载DOX和catalase，酸性条件下ZIF-8分解释放出DOX和catalase，catalase催化肿瘤细胞自身过表达的H2O2分解生成O2以增强阿霉素的化疗效果。该方法可以缓解肿瘤的乏氧状况，一定程度提高化疗药物DOX的活性，但是由于肿瘤内源性H2O2浓度有限，化疗效果增强并不显著。Meng等人利用介孔SiO2制备的中空多孔ZrO2负载离子液体（IL）、CuO、DOX，并通过正十四醇（PCM）调控DOX释放，构建了IL-DOX-PCM-CuO@ZrO2复合物，在微波条件下CuO分解放出O2增强阿霉素的化疗效果。但是IL-DOX-PCM-CuO@ZrO2复合物的制备方法复杂，且ZrO2载体在体内不易降解，难以实现应用。因此，需要开发能够有效改善肿瘤乏氧微环境，有效提高DOX化疗效果，且制备方法简单，适于推广应用的复合材料。
技术实现思路
本专利技术的目的就是提供一种CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料，以解决上述现有技术中存在的问题。本专利技术的目的是这样实现的：一种CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料，该纳米材料是先将阿霉素负载到纳米CaO2的表面，再利用CaO2表面的阿霉素吸附Co2+，然后使Co2+与2-甲基咪唑原位反应而得。所述CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料的粒径为100-200nm。本专利技术还提供CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料的制备方法，包括如下步骤：（1）CaO2@DOX的合成：将纳米CaO2分散到DOX的甲醇溶液中，搅拌反应，通过配位作用将DOX负载到CaO2表面，合成CaO2@DOX；（2）CaO2@DOX@ZIF-67的合成：将CaO2@DOX分散到有机溶剂中，加入Co(NO3)2·6H2O搅拌，利用CaO2表面的DOX吸附Co2+，再加入2-甲基咪唑溶液，搅拌0.5~6h，合成CaO2@DOX@ZIF-67。所述步骤（1）中，纳米CaO2的直径小于50nm。所述步骤（1）中，搅拌反应时间为1~10h。所述步骤（2）中，Co(NO3)26H2O与2-甲基咪唑的摩尔比为1:1~1:5。所述步骤（2）中，有机溶剂为无水甲醇或DMF。所述步骤（2）中，加入2-甲基咪唑溶液后的搅拌时间为0.5~1.5h。本专利技术构建了具有pH响应、自供氧气和H2O2以及自催化能力的CaO2@DOX@ZIF-67纳米反应器，实现了利用一种生物相容性良好的材料（CaO2）同时提高化疗和化学动力学治疗（CDT）活性。采用尾静脉注射方式对荷瘤小鼠给药，纳米反应器CaO2@DOX@ZIF-67经血液循环系统输送到肿瘤部位后，通过EPR效应在肿瘤组织富集并被肿瘤细胞摄取，ZIF-67在微酸性环境中缓慢分解释放出Co2+，同时CaO2@DOX分解释放出DOX，进而使得CaO2与水反应生成O2和H2O2，O2可以提高肿瘤组织的氧气浓度，克服肿瘤乏氧，进而增强乏氧肿瘤细胞对化疗药物的敏感性，提高化学治疗效果。Co2+可以催化H2O2发生类Fenton反应，生成大量的•OH，氧化破坏肿瘤细胞DNA，促使肿瘤细胞死亡。本专利技术首次提出同时利用CaO2分解时释放的O2和H2O2，在缓解肿瘤乏氧微环境，增强DOX化疗效果的同时，提高肿瘤组织H2O2浓度，为CDT提供更多的反应底物，增强CDT治疗效果。附图说明图1是本专利技术纳米材料的制备过程示意图。图2是本专利技术纳米材料的治疗原理示意图。图3是实施例1所得纳米材料的XRD图。图4是实施例1所得纳米材料的TEM图。图5是实施例1所得纳米材料的EDX图。图6是不同pH条件下CaO2@DOX@ZIF-67产氧情况。图7是不同pH条件下CaO2@DOX@ZIF-67的电子顺磁共振谱图。图8是不同浓度CaO2@DOX@ZIF-67对MCF-7乳腺癌细胞的抑制情况。图9是在乏氧条件（1%O2）和常氧条件（21%O2）下不同材料对MCF-7乳腺癌细胞的毒性实验结果。图中，a代表PBS对照溶液，b代表DOX，c代表DOX@ZIF-67，d代表CaO2@DOX，e代表CaO2@ZIF-67，f代表CaO2@DOX@ZIF-67。图10是离体肿瘤组织中乏氧诱导因子表达情况测试图。图11是肿瘤相对体积变化曲线图。图中，a代表PBS对照溶液，b代表DOX，c代表DOX@ZIF-67，d代表CaO2@DOX，e代表CaO2@ZIF-67，f代表CaO2@DOX@ZIF-67。图12是CaO2@DOX@ZIF-67的生物安全性评价结果。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术做进一步的阐述，在下述实施例中未详细描述的过程和方法是本领域公知的常规方法，实施例中所用原料或试剂除另有说明外均为市售品，可通过商业渠道购得。实施例1CaO2@DOX的合成100mL圆底烧瓶中加入40mL甲醇，50mgCaO2，超声分散均匀后，加入10mL浓度为1mg/mL的阿霉素（DOX）/甲醇溶液，磁力搅拌3h，离心分离，用甲醇洗涤三次，得CaO2@DOX，分散到2mL甲醇中备用。CaO2@DOX@ZIF-67的合成10mgCo(NO3)6H2O溶于80mL甲醇，搅拌下加入上述2mLCaO2@DOX的甲醇溶液，分散均匀后，加入20mL浓度为0.6mg/mL的2-甲基咪唑/甲醇溶液，磁力搅拌2h（转速200转/分钟），停止搅拌，静置12h，离心分离，甲醇洗涤三次，60℃真空干燥4h得CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料。对所得CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料进行结构表征，结果如图3~5所示。图3为CaO2@DOX@ZIF-67的XRD图，结果表明合成的材料具有明显的ZIF-67特征衍射峰。图4为CaO2@DOX@ZIF-67的TEM图，结果表明合成的CaO2@DOX@ZIF-67形貌比较均一，粒径分布在100-200nm。图5为CaO2@DOX@ZIF-67的EDS图，结果表明在合成的CaO2@DOX@ZIF-67结构中同时存在Ca、O、N、Co、C几种元素。综合上述结果说明CaO2@DOX@ZIF-67已成功合成。CaO2@DOX@ZIF-67生成O2和•OH能力测定采用溶解氧仪测试CaO2@DOX@ZIF-67在不同pH条件下生成O2的能力。利用电子顺磁共振波谱评价CaO2@DOX@ZIF-67发生Fenton反应生成•OH的能力。测试结果见图6~7。图6表明CaO2@DOX@ZIF-67在pH=7.4的生理条件下稳定，没有O2产生。在pH=6.5的缓冲溶液中ZIF-67发生少量分解，产生少量O2。在pH=5.0的条件下可以产生大量O2，平均浓度可达2.5mg/mL。图7表明CaO2@DOX@ZIF-67在p本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种CaO2@DOX@ZIF‑67纳米材料，其特征在于，该纳米材料是先将阿霉素负载到纳米CaO2的表面，再利用CaO2表面的阿霉素吸附Co

【技术特征摘要】
1.一种CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料，其特征在于，该纳米材料是先将阿霉素负载到纳米CaO2的表面，再利用CaO2表面的阿霉素吸附Co2+，然后使Co2+与2-甲基咪唑原位反应而得。2.根据权利要求1所述的CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料，其特征在于，所述CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料的粒径为100-200nm。3.权利要求1所述CaO2@DOX@ZIF-67纳米材料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：（1）CaO2@DOX的合成：将纳米CaO2分散到DOX的甲醇溶液中，搅拌反应，通过配位作用将DOX负载到CaO2表面，合成CaO2@DOX；（2）CaO2@DOX@ZIF-67的合成：将CaO2@DOX分散到有机溶剂...

【专利技术属性】
技术研发人员：高书涛，葛昆，李振华，刘会芳，张金超，
申请(专利权)人：河北大学，
类型：发明
国别省市：河北,13