用于治疗克罗恩氏病和相关病况以及感染的组合物和方法技术

本发明专利技术提供了一种用于治疗、改善以及预防哺乳动物的克罗恩氏病或相关病症和病况的疗法，所述相关病症和病况如哺乳动物的副结核病、或约尼氏病，包括遗传易感性病症和慢性病症，其中肠内的微生物或细菌区系是至少一种致病因素或症状产生因素；以及用于实施所述疗法的组合物。本发明专利技术的方法和用途包括对有需要的个体(人或哺乳动物)施用：(1)抗TNFα组合物或能够向下调节TNFα活性的组合物；以及(2)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacterium avium sub species paratuberculosis，MAP)(抗MAP)药剂、组合物或疗法。

【技术实现步骤摘要】
用于治疗克罗恩氏病和相关病况以及感染的组合物和方法本申请是申请日为2013年6月4的PCT国际专利申请PCT/AU2013/000587进入中国国家阶段的中国专利申请号201380040923.3、专利技术名称为“用于治疗克罗恩氏病和相关病况以及感染的组合物和方法”的分案申请。
本专利技术大体上涉及医学以及肠胃病学、药理学和微生物学。在替代性实施方案中，本专利技术提供了一种用于治疗、改善以及预防哺乳动物的克罗恩氏病(Crohn'sdisease)(或克罗恩氏综合征、末端或远端回肠炎或局限性肠炎)或相关病症和病况的“三联组合”疗法，所述相关病症和病况如哺乳动物的副结核病、或约尼氏病(Johne'sdisease)，包括遗传易感性病症和慢性病症，其中肠内的微生物或细菌区系是至少一种致病因素或症状产生因素；以及用于实施所述疗法的组合物。在替代性实施方案中，本专利技术的方法和组合物包括或包括使用包含能够抑制或根除引起哺乳动物的克罗恩氏病或副结核病感染的微生物群二重感染的活性剂的疗法、药剂、配制剂以及医药。在替代性实施方案中，本专利技术用于治疗、改善以及预防哺乳动物的克罗恩氏病和克罗恩氏病的并发症或相关病症和病况(如哺乳动物的副结核病或约尼氏病)的方法和用途包括对有需要的个体(人或哺乳动物)施用：(1)抗TNFα组合物或能够向下调节TNFα活性的组合物；(2)高压氧治疗或HBOT；以及(3)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacteriumaviumsubspeciesparatuberculosis，MAP)(抗MAP)药剂、组合物或疗法。
技术介绍
克罗恩氏病是一种最有可能由某种形式的感染引起的慢性炎症病况。最有可能的感染因子是鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)。可能导致克罗恩氏病的其它感染因子是结核分枝杆菌(Mycobacteriumtuberculosis)，与克罗恩氏病难以区分；溶组织内阿米巴(Entamoebahistolytica)、大肠杆菌(Escherichiacoli)、小肠结肠炎耶尔森氏菌(Yersiniaenterocolitica)以及非典型弯曲杆菌属(Campylobacter)种。现行的疗法旨在减轻炎症，但日益倾向于治疗潜在的感染。英夫利昔单抗(infliximab)能够抑制免疫系统的特定区段并且在抑制炎症方面与硫唑嘌呤(azathioprine)、6-巯基-嘌呤、甲氨蝶呤(Methotrexate)以及泼尼松(Prednisone)发挥相似的作用。英夫利昔单抗可以具有对抗MAP和含有MAP的细菌的抗微生物活性。抗副结核分枝杆菌(抗MAP)疗法可以成功地治愈克罗恩氏病，然而治愈时间可以有所延迟并且可能甚至要耗费好几周或好几个月来引起缓解。抗MAP疗法可以较慢地发挥作用。当与诸如硫唑嘌呤或6-巯基-嘌呤等免疫抑制剂组合时，抗生素不发挥它们本应在克罗恩氏病中发挥的作用，这可能是因为内源性免疫力受到抑制。
技术实现思路
在替代性实施方案中，本专利技术提供了用于治疗、改善和/或预防哺乳动物的克罗恩氏病、或克罗恩氏病的并发症、或克罗恩氏病相关瘘、或相关病症和病况，如哺乳动物的副结核病或约尼氏病的方法、治疗或“三联组合”疗法，所述方法、治疗或“三联组合”疗法包括对有需要的个体、哺乳动物或患者施用：(1)抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物；(2)高压氧治疗或HBOT、或高于大气压水平的氧气的医用；以及(3)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)(也被称作副结核分枝杆菌(M.paratuberculosis)或鸟分枝杆菌亚种(M.aviumssp.))(抗MAP)药剂、组合物、药物或疗法。在本专利技术的方法、治疗或“三联组合”疗法的替代性实施方案中：(a)所述TNFα活性包括引起细胞的自噬或细胞凋亡；(b)所述抗TNFα组合物或药物、或所述能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物包含能够特异性结合TNFα或TNFα受体或TNFα下游效应子的蛋白质、肽或抗体；(c)(b)的方法、治疗或“三联组合”疗法，其中抗体是或包括：英夫利昔单抗或REMICADETM(杨森生物科技公司(JanssenBiotech,Inc.))；阿达木单抗(adalimumab)或HUMIRATM(伊利诺伊州北芝加哥的艾伯维公司(Abbvie,NorthChicago,IL))；赛妥珠单抗(certolizumab)、聚乙二醇化赛妥珠单抗(certolizumabpegol)或CIMZIATM；戈利木单抗(golimumab)或SIMPONITM；巴利昔单抗(basiliximab)或SIMULECTTM；达利珠单抗(daclizumab)或ZENAPAXTM；奥马珠单抗(omalizumab)或XOLAIRTM；或它们的任何组合；(d)所述高压氧治疗或所述高于大气压水平的氧气的医用包括使用或施用：约100％压力的氧气，约90％到100％的氧气，约2.5个绝对大气压或约2个绝对大气压到3个绝对大气压的氧气，或每个疗程或每次治疗持续约90分钟或持续约1小时到2小时的氧气，或它们的任何组合；(e)所述抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)药剂、组合物、药物或疗法包括施用：(1)大环内酯(macrolide)抗生素；(2)利福布丁(rifabutin)和大环内酯抗生素；(3)利福布丁或MYCOBUTINTM、大环内酯抗生素以及氯法齐明(clofazimine)；(4)利福布丁、克拉霉素(clarithromycin)以及氯法齐明或LAMPRENETM的组合；(5)(1)到(4)中的任一项，其中所述大环内酯抗生素是或包括：克拉霉素或TRUCLARTM、CRIXANTM、CLARITTTM、CLARACTM、BIAXINTM、KLARICIDTM、KLACIDTM、KLARAMTM、KLABAXTM、CLARIPENTM、CLAREMTM、CLARIDARTM、FROMILIDTM、CLACIDTM、CLACEETM、VIKROLTM、INFEXTM、CLARIWINTM、RESCLARTM、RANBAXYTM或CLARIHEXALTM；地红霉素(dirithromycin)或DYNABACTM；罗红霉素(roxithromycin)或XTHROCINTM、ROXL-150TM、ROXOTM或SURLIDTM；泰利霉素(telithromycin)或KETEKTM；阿奇霉素(azithromycin)、ZITHROMAXTM或AZITHROCINTM；醋竹桃霉素(troleandomycin)、TRIOCETINTM或TEKMISINTM；或它们的混合物或组合；(6)硝基咪唑抗生素、甲硝唑(metronidazole)、5-硝基咪唑、或FLAGYLTM；(7)氟喹诺酮抗生素、环丙沙星(ciprofloxacin)、CILOXANTM、CIPROTM或NEOFLOXINTM；(8)硝基咪唑抗生素、甲硝唑或5-硝基咪唑；(9)氟喹诺酮抗生素或环丙沙星；(10)硝基咪唑抗生素、甲硝唑或5-硝基咪唑以及氟喹诺酮抗生素或环丙沙星；(11)利福昔明(rifaximin)、XIFAXANTM、XIFAXANTATM、NORMIXTM、利福霉素(r本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种治疗组合，其用于治疗、改善和/或预防克罗恩氏病、或克罗恩氏病的并发症、或克罗恩氏病相关瘘，其配制成用于向有需要的个体施用，所述治疗组合包含：(1)抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物；任选地，所述TNFα活性包括引起细胞的自噬或细胞凋亡；和(2)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacterium avium sub species paratuberculosis)(MAP)(抗MAP)药剂，其中任选地，所述治疗组合被制造为或配制为医药或医药制剂。

【技术特征摘要】
2012.06.04 AU 20129023071.一种治疗组合，其用于治疗、改善和/或预防克罗恩氏病、或克罗恩氏病的并发症、或克罗恩氏病相关瘘，其配制成用于向有需要的个体施用，所述治疗组合包含：(1)抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物；任选地，所述TNFα活性包括引起细胞的自噬或细胞凋亡；和(2)抗鸟分枝杆菌副结核亚种(Mycobacteriumaviumsubspeciesparatuberculosis)(MAP)(抗MAP)药剂，其中任选地，所述治疗组合被制造为或配制为医药或医药制剂。2.权利要求1所述的治疗组合，其中所述抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物包含能够特异性结合TNFα或TNFα受体或TNFα下游效应子的蛋白质、肽或抗体，其中任选地所述抗体是或包括：英夫利昔单抗；阿达木单抗；赛妥珠单抗、聚乙二醇化赛妥珠单抗；戈利木单抗；巴利昔单抗；达利珠单抗；奥马珠单抗；或它们的任何组合。3.权利要求1所述的治疗组合，其中所述抗MAP药剂包含利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)以及氯法齐明(任选地LAMPRENETM)。4.权利要求1所述的治疗组合，包括向有需要的个体或患者施用：(1)抗TNFα组合物或药物、或能够向下调节或下调TNFα活性的组合物或药物；和(2)至少三种抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)(抗MAP)药剂。5.权利要求4所述的治疗组合，其中所述至少三种抗鸟分枝杆菌副结核亚种(MAP)(抗MAP)药剂包含：(a)利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)、氯法齐明(任选地LAMPRENETM)以及氯法齐明；(b)利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)、氯法齐明(任选地LAMPRENETM)以及克拉霉素(任选地TRUCLARTM、CRIXANTM、CLARITTTM、CLARACTM、BIAXINTM、KLARICIDTM、KLACIDTM、KLARAMTM、KLABAXTM、CLARIPENTM、CLAREMTM、CLARIDARTM、FROMILIDTM、CLACIDTM、CLACEETM、VIKROLTM、INFEXTM、CLARIWINTM、RESCLARTM、RANBAXYTM或CLARIHEXALTM)；(c)利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)、氯法齐明(任选地LAMPRENETM)以及甲硝唑(任选地5-硝基咪唑或FLAGYLTM)；(d)利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)、氯法齐明(任选地LAMPRENETM)以及替硝唑；或(e)利福布丁(任选地MYCOBUTINTM)、氯法齐明(任选地LAMPRENETM)以及环丙沙星(任选地CILOXANTM、CIPROTM或NEOFLOXINTM)。6.权利要求1所述的治疗组合，其中所述治疗组合被制造为或配制成：(a)可咀嚼的递送载体、口香糖、橡皮糖、糖果、糖锭、冰淇淋或冰或酸奶，或单位剂量的抗MAP或抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成儿科用单位剂量；或(b)液体、悬浮液、凝胶、明胶包衣片、半固体、片剂、小药囊、糖锭或胶囊、或肠内配制剂，或为了最终递送而被重新配制成液体、悬浮液、凝胶、明胶包衣片、半固体、片剂、小药囊、糖锭或胶囊、或肠内配制剂。7.权利要求1所述的治疗组合，其中所述治疗组合包含或添加有：调味剂或甜味剂、阿斯巴甜、甜叶菊、罗汉果、蔗糖素、糖精、环己氨基磺酸盐、木糖醇、香草、人工香草或巧克力或草莓香料、人工巧克力香精、或它们的混合物或组合；防腐剂、苯甲酸、山梨酸钾；至少一种益生菌或益生元，其中任选地，所述益生元包含菊粉，乳果糖，朝鲜蓟、菊苣根、燕麦、大麦、各种豆科植物、大蒜、羽衣甘蓝、豆类，或flacks的提取物，或草药，其中任选地，所述益生菌包含培养的或从粪便中提取的微生物或细菌、或细菌组分，并且任选地，所述细菌或细菌组分包含或源自拟杆菌(Bacteroidetes)、厚壁菌(Firmicutes)、乳酸杆菌(Lactobacilli)、双歧杆菌(Bifidobacteria)、大肠杆菌(Ecoli)、粪链球菌(Strepfecalis)以及等同物；至少一种凝结剂，其中任选地，所述凝结剂包含竹芋或植物淀粉、面粉、马铃薯粉或马铃薯淀粉、吸收剂聚合物和/或玉米面或玉米淀粉；至少一种抗炎剂，其中任选地，所述抗炎剂包括或是4-氨基-水杨酸盐或5-氨基-水杨酸盐、奥沙拉嗪、美沙拉嗪、柳氮磺胺吡啶和/或巴柳氮、或它们的等同物或它们的组合；选自以下中的一种或多种的添加剂：盐水、介质、消泡剂、表面活性剂、润滑剂、酸中和剂、标记物、细胞标记物、药物、抗生素、造影剂、分散剂、缓冲液或缓冲剂、甜味剂、脱苦剂、调味剂、pH值稳定剂、酸化剂、防腐剂、脱糖剂和/或着色剂、维生素、矿物质和/或膳食补充剂、或益生元营养素；或至少一种破坏生物膜的化合物，其中任选地，所述破坏生物膜的化合物包括酶、脱氧核糖核酸酶(DNase)、N-乙酰半胱氨酸、金诺芬、海藻酸裂解酶、糖苷水解酶分散蛋白B；群体感应抑制剂、核糖核酸III抑制肽、山柑藤(Salvadorapersica)提取物、感受态刺激肽、展霉素和青霉酸；肽-抗菌肽衍生肽、小裂解肽、PTP-7、一氧化氮、新乳液(neo-emulsion)；臭氧、裂解性噬菌体、乳铁蛋白、木糖醇水凝胶、合成铁螯合剂、蔓越莓组分、姜黄素、银纳米粒子、乙酰基-11-酮-β-乳香酸(AKBA)、大麦咖啡组分、益生菌、西尼霉素、S-腺苷甲硫氨酸、S-腺苷-高半胱氨酸、栉齿藻(Delisea)呋喃酮、N-磺酰基高丝氨酸内酯或它们的任何组合。8.根据权利要求1所述的治疗组合，其被配制成延迟或逐步肠道释放的组合物或配制剂，并且任选地，所述配制剂包含被设计成在回肠末端中在pH7下溶解的耐胃酸性包衣，或者活性成分被在pH7或更大的pH值下溶解的基于丙烯酸的树脂或等同物、或聚(甲基)丙烯酸酯或甲基丙烯酸共聚物B、NF包被，例如所述配制剂包含多基质(MMX)配制剂。9.根据权利要求1所述的治疗组合，其中：单位剂量的所述抗MAP或所述抗TNFα组合物、药物、配制剂、医药或医药制剂被配制成约10mg到1100mgm的单位剂量，或是每单位剂量约10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、75mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg或1100mg或更多，单位剂量的所述抗MAP或所述抗TNFα组合物、药物、配制剂被配制成以如下的每天剂量或一天一次剂量施用：每天约100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg或1100mg或更多、或每天约100mgm到1100mgm。10.根据权利要求1所述的治疗组合，其中单位剂量的所述抗MAP或抗TNFα组合物、药物、配制剂是用于如下的频率施用：bid(每天两次)、tid(每天三次)、每天四次、每天五次或每天六次或更多次，并且任选地所述单位剂量和每天剂量被调整为：对于每天的成人中值剂量来说，每天约1000mg/70kg、或每天约14mg/kg或对于成人使用每天五次，或对于70kg的个体来说每单位剂量200mg；或对于儿科用剂量来说，每天约350mg/25kg、或每天约15mg/kg到16mg/kg；或等同方案，或对...

【专利技术属性】
技术研发人员：高拉夫·阿格拉沃尔，
申请(专利权)人：高拉夫·阿格拉沃尔，
类型：发明
国别省市：澳大利亚,AU