预测抗癌途径的验证制造技术

本发明专利技术提供了一种用数字计算机验证受试者实体肿瘤中途径的预测途径活性的方法，该方法包括：a)从受试者获得肿瘤相关样品；b)从(a)中获得的肿瘤相关样品中获取组学数据；c)将在(b)中获得的组学数据应用于带有途径分析引擎编程的数字计算机中，所述途径分析引擎被配置为在计算机中产生预测的肿瘤细胞途径活性，以提供有效治疗受试者的肿瘤的一种或多种药学活性抗癌化合物的预测；d)从受试者获得富集的活肿瘤细胞，并使富集的活肿瘤细胞访问与至少一种已知的与(c)预测的一种或多种肿瘤细胞途径的途径元素相互作用的药学活性化合物，以测试所述至少一种药学活性化合物相对于受试者的富集的活肿瘤细胞的抗癌活性。

Validation of predicting anticancer pathways

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】预测抗癌途径的验证
本专利技术的领域是验证基于基因组和/或组学(omics)信息进行的预测药物反应的系统和方法。
技术介绍
背景描述包括可用于理解本专利技术的信息。并不承认本文提供的任何信息是现有技术或与当前要求保护的专利技术相关，或者具体或隐含地引用的任何出版物是现有技术。本文中的所有出版物和专利申请均通过引用并入，其程度如同每个单独的出版物或专利申请被具体和单独地指出通过引用并入。如果并入的引用中术语的定义或用法与本文提供的术语的定义不一致或相反，则适用该术语在本文中的定义，并且该术语在该引用中的定义不适用。用于预测抗癌疗法中抗癌药物成功的途径的计算建模的各种系统和方法是本领域已知的。例如，使用基因组模型上的数据整合的途径识别算法(PARADIGM)(Vaske等，US20120041683和Vaske等，US20120158391)和DrugInterventionResponsePredictionswithPARADIGM(DIRPP)(Brubakeretal,2014,PacSympBiocomput.:125–135andVaskeCJ,etal.2010,Bioinf.26:i237–i247)是使用组学数据来计算细胞中的信号传导途径应用的生物信息学系统。PARADIGM还旨在评估药物在特定情况下有效的可能性。DIRPP代表了将PARADIGM用于计算机(insilico)药物敏感性预测的特定任务的一种方法。这是当前研究的一个非常活跃的领域，其他研究小组已经发表了其他关于抗癌药物敏感性的概率预测方法。例如，Costelloetal，2014，NatureBiotechnology，32(12)：1202-1212报道了一项研究，该研究比较了多个研究组采用不同方法预测乳腺癌细胞系药物敏感性的强度。分析和预测性组学分析方法，例如PARADIGM，用于标记从受试者(例如，个体癌症患者)获得的癌细胞类型，或多或少可能对给定的抗癌疗法敏感，并且识别癌细胞中的遗传参数可能有助于确定特定癌症可能的药物反应。然而，应该清楚的是，这些方法是概率性的，并没有得到真实世界临床数据的验证。因此，本领域仍需要通过用关于受试癌细胞对特定抗癌治疗方法和/或媒介(agents)的响应的临床数据验证先前的概率方法来进一步改进针对个体受试者和癌症类型的抗癌疗法的优化方法。
技术实现思路
因此，本专利技术提供了用于验证个体受试者中存在的癌细胞的预测药物敏感性或治疗方案选择的方法。特别地，本专利技术提供了一种用数字计算机验证受试者的实体肿瘤中的途径的预测途径活性的方法，该方法包括：a)从受试者获得肿瘤相关样品；b)从(a)中获得的肿瘤相关样品中获取组学数据；c)将在(b)中获得的组学数据应用于带有途径分析引擎编程的数字计算机中，所述途径分析引擎被配置为在计算机中产生预测的肿瘤细胞途径活性，以提供有效治疗受试者的肿瘤的一种或多种药学活性抗癌化合物的预测；d)从受试者获得富集的活肿瘤细胞，并使富集的活肿瘤细胞访问(interrogating)与至少一种已知的与(c)预测的一种或多种肿瘤细胞途径的途径元素相互作用的药学活性化合物，以测试所述至少一种药学活性化合物相对于受试者的富集的活肿瘤细胞的抗癌活性。该方法还包括：e)通过将至少一种药学活性化合物导致的抗癌活性与由(c)预测的肿瘤细胞途径抗癌活性进行比较，产生验证度量；和f)提出验证度量以考虑针对实体肿瘤的治疗计划并且作为至少一种药学活性化合物的函数。在一个实施方案中，来自受试者的肿瘤相关样品是以下一种或多种：(a)从受试者中提取的肿瘤的活检(biopsy)样本，(b)从受试者的血液或体液中提取的富集的循环肿瘤细胞(CTCs)，和(c)从受试者的血液或体液中分离的受试者的肿瘤脱落的RNA、DNA或无细胞RNA分子。在进一步的实施方案中，预测的途径活性由途径分析引擎根据概率途径模型产生，例如因子图模型、使用基因组模型上的数据整合的途径识别算法(PARADIGM)模型和/或PARADIGM(DIRPP)模型的药物干预反应预测。例如，预测的途径活性包括组成型活性途径、上调途径、下调途径和/或中断途径。另外，步骤(c)的途径元素包含DNA、RNA和/或蛋白质中的至少一种。在另一个实例中，富集的活肿瘤细胞是以下中的至少一种：(a)从受试者的血液中分离的循环肿瘤细胞(CTCs)，和(b)从受试者分离并移植到受照射的小鼠中的肿瘤细胞。从受试者的血液或体液获得富集的CTCs的步骤包括使受试者的血液或体液经受介电电泳、亲和分离、质量分离、FACS、LCI和/或微流体细胞分选中的一种或多种。分选能够根据本领域已知的方法进行，并且能够包括优先选择表达特定表面标志物的CTCs。从受试者分离的肿瘤细胞也能够例如从外科活检样品中获得。一旦获得富集的活肿瘤细胞，可以使用富集的活肿瘤细胞来产生位于受试者外部的肿瘤模型。可以使用或适应任何用于该目的的本领域已知的肿瘤模型。例如，肿瘤模型包括体外组织培养模型、体内斑马鱼模型、体内小鼠模型和/或体外细胞培养模型。在某些实施方案中，肿瘤模型是3D人造肿瘤、细胞培养物和/或HLA替代培养(HLAsurrogateculture)中的一种或多种。在某些实施方案中，药学活性化合物是激酶抑制剂、抗体和/或DNA修复抑制剂。在某些其他实施方案中，访问富集的活肿瘤细胞的步骤包括将富集的活肿瘤细胞暴露于至少一种已知的与途径元素相互作用的第二药学活性化合物中。该方法能够包括，例如，用第一和第二药学活性化合物彼此独立地，和/或相互组合地访问富集的活肿瘤细胞。在本专利技术的方法中，用任何本领域已知的测定法测试导致的抗癌活性，包括ELISA测定法和/或在将富集的活肿瘤细胞暴露于至少一种药学活性化合物后量化的任何其他生理参数。测试生理参数的其他方法包括，例如，化学参数、代谢参数、增殖参数、密度参数、和/或生存能力参数中的一个或多个，例如通过LCI、质谱和/或FISH、FACS、TS相成像。该方法进一步预期了推测第二途径元素对药学活性化合物的预测灵敏度的步骤，例如包括相对于未修饰的途径模型增加或降低的灵敏度。在某些实施方案中，本专利技术方法还包括将预测的灵敏度与预测的治疗结果相关联。在某些实施方案中，预测的途径活性模型与至少一种癌细胞表面标志物相关。任选地，本专利技术的方法包括对照组活性与预测的途径活性进行比较的步骤。优选地，验证度量的生成是控制组活性比较的函数。另外，验证度量能够包括单个值度量，例如，标量值度量、分数，多值度量，例如，多值度量表示多个值的平均值，和/或计算作为预测的灵敏度的函数。在另一实施方案中，验证度量包括建议和/或预测结果。除非另有说明，否则将使用下面列出的术语并且旨在如所定义的那样定义。在整个说明书中可以出现其他术语的定义。除非另有说明，否则所有单数术语也包括术语的复数，主动时态和过去时形式。本领域所理解的，术语“肿瘤”和“癌症”是重叠的术语。广泛认为“肿瘤”是生物体中发现的块或生长。肿瘤细胞是源自这种块的细胞。肿瘤可以是良性的或癌性的。癌症肿瘤或“癌症”是组织生长，其能够失控并侵入其他组织，或者在血癌的情况下，压倒体内其他地方的循环系统和/或种子癌症(seedcancers)。癌细胞是源自本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种用数字计算机验证受试者实体肿瘤中途径的预测途径活性的方法，该方法包括：a)从受试者获得肿瘤相关样品；b)从(a)中获得的肿瘤相关样品中获取组学数据；c)将在(b)中获得的组学数据应用于带有途径分析引擎编程的数字计算机中，所述途径分析引擎被配置为在计算机中产生预测的肿瘤细胞途径活性，以提供有效治疗所述受试者的肿瘤的一种或多种药学活性抗癌化合物的预测；d)从所述受试者获得富集的活肿瘤细胞，并使所述富集的活肿瘤细胞访问与至少一种已知的与(c)预测的一种或多种肿瘤细胞途径的途径元素相互作用的药学活性化合物，以测试至少一种药学活性化合物相对于所述受试者的富集的活肿瘤细胞的抗癌活性。

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2016.11.17 US 62/423,7591.一种用数字计算机验证受试者实体肿瘤中途径的预测途径活性的方法，该方法包括：a)从受试者获得肿瘤相关样品；b)从(a)中获得的肿瘤相关样品中获取组学数据；c)将在(b)中获得的组学数据应用于带有途径分析引擎编程的数字计算机中，所述途径分析引擎被配置为在计算机中产生预测的肿瘤细胞途径活性，以提供有效治疗所述受试者的肿瘤的一种或多种药学活性抗癌化合物的预测；d)从所述受试者获得富集的活肿瘤细胞，并使所述富集的活肿瘤细胞访问与至少一种已知的与(c)预测的一种或多种肿瘤细胞途径的途径元素相互作用的药学活性化合物，以测试至少一种药学活性化合物相对于所述受试者的富集的活肿瘤细胞的抗癌活性。2.根据权利要求1所述的方法，进一步包括以下步骤：e)通过将至少一种药学活性化合物的测试的抗癌活性与由(c)预测的肿瘤细胞途径活性进行比较，产生验证度量；和f)提出验证度量以考虑针对实体肿瘤的治疗计划并且作为至少一种药学活性化合物的函数。3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述富集的活肿瘤细胞至少是以下之一：(a)从所述受试者的血液中分离的循环肿瘤细胞(CTCs)，和(b)从所述受试者分离并移植到受照射的小鼠中的肿瘤细胞。4.根据权利要求1所述的方法，其中，来自所述受试者的肿瘤相关样品选自由以下组成的组：(a)从所述受试者中提取的肿瘤的活检样本，(b)从所述受试者的血液或体液中提取的富集的循环肿瘤细胞(CTCs)，和(c)从所述受试者的血液或体液中分离的所述受试者的肿瘤脱落的RNA、DNA或无细胞RNA分子。5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预测的途径活性由途径分析引擎根据概率途径模型产生。6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述预测的途径活性包括选自由以下组成的组的途径：组成型活性途径、上调途径、下调途径和中断途径。7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述途径元件包含DNA、RNA和蛋白质中的至少一种。8.根据权利要求1所述的方法，其中，获得所述富集的活肿瘤细胞的步骤包括介电电泳、亲和分离、质量分离、FACS、LCI和微流体细胞分选中的一种或多种。9.根据权利要求1所述的方法，其中，还包括在患者体外产生包含所述富集的活肿瘤细胞的肿瘤模型的步骤。10.根据权利要求1所述的方法，其中，所产生的抗癌活性是通过将所述富集的活肿瘤细胞暴露于至少一种药学活性化合物后...

【专利技术属性】
技术研发人员：K·尼亚齐，S·拉比扎黛斯，N·J·维奇，
申请(专利权)人：南特生物科学公司，河谷控股IP有限责任公司，
类型：发明
国别省市：美国,US