一种快速筛选PPARα/δ双重激动剂的方法技术

本发明专利技术涉及药物筛选技术领域，公开了一种快速筛选PPARα/δ双重激动剂的方法，包括靶点蛋白晶体的获取及处理，虚拟筛选模型预测能力的校准及筛选模型的建立，用筛选模型对SPECS数据库进行对接，筛选出对PPARα以及PPARδ的对接效果均很好的分子，利用在线开源软件计算筛选得到的分子的ADMET性质，根据类药五原则进行筛选，以过滤掉不满足性质的分子。本发明专利技术首次建立了PPARα/δ的虚拟筛选方法，降低了进行活性测试的化合物的数量，节约了成本，提高了筛选效率，可用于进一步开发新型NASH药物；本虚拟筛选方法可在短时间内获得活性化合物的线索，将研究目标从几百万个化合物集中到几十个化合物。

A Rapid Method for Screening PPARalpha/Delta Dual Agonists

【技术实现步骤摘要】
一种快速筛选PPARα/δ双重激动剂的方法
本专利技术涉及药物筛选领域，具体涉及一种快速筛选PPARα/δ双重激动剂的方法。
技术介绍
非酒精性脂肪性肝炎(NASH，nonalcoholicsteatohepatitis)指在肝脏中与过量摄入酒精引起的组织学变化相似的组织学变化进展，以大泡性脂肪变性、肝细胞坏死、炎症、酒精小体(Mallorybody)和纤维化为特征，是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式。目前，与NASH相关的肝硬化是美国肝移植的第三大常见原因，预计在2020年将成为主要原因，NASH的市场规模在2025年预计将达到350亿～400亿美元，因此NASH治疗药物的研究具有深远的社会意义和广阔的市场前景。过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)δ作为机体内一个重要的能量调节器，可减少细胞TG的沉积，提高细胞β氧化和氧化磷酸化的解偶联作用，以及减轻体重，同时PPARδ又能精确调控机体的炎症反应，抑制巨噬细胞产生MCP1、IL1B、MMP9等炎症介质，同时还能抑制内毒素诱导的COX2表达；PPARα与PPARδ在肝实质细胞和巨噬细胞中发挥交叉对话作用，PPARα能增加肝脂肪酸和脂本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种快速筛选PPARα/δ双重激动剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：靶点蛋白晶体的获取及处理选择12个PPARα靶点蛋白和14个PPARδ靶点蛋白作为研究对象，并通过PDB数据库获得靶点蛋白的共晶结构，对获得的靶点蛋白修补缺失的氨基酸残基和肽链末端，并去除水分子，为整个靶点蛋白分子添加极性氢；S2：虚拟筛选模型预测能力的校准及筛选模型的建立以选取的12个PPARα靶点蛋白和14个PPARδ靶点蛋白与对应的共晶配体为校准对接对象，以sc‑PDB提供的结合位点的中心坐标为初始对接参数，采用PyRx软件将12个PPARα靶点蛋白和14个PPARδ靶点蛋白与对应的共晶配体进行重对接，并利用...

【技术特征摘要】
1.一种快速筛选PPARα/δ双重激动剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：S1：靶点蛋白晶体的获取及处理选择12个PPARα靶点蛋白和14个PPARδ靶点蛋白作为研究对象，并通过PDB数据库获得靶点蛋白的共晶结构，对获得的靶点蛋白修补缺失的氨基酸残基和肽链末端，并去除水分子，为整个靶点蛋白分子添加极性氢；S2：虚拟筛选模型预测能力的校准及筛选模型的建立以选取的12个PPARα靶点蛋白和14个PPARδ靶点蛋白与对应的共晶配体为校准对接对象，以sc-PDB提供的结合位点的中心坐标为初始对接参数，采用PyRx软件将12个PPARα靶点蛋白和14个PPARδ靶点蛋白与对应的共晶配体进行重对接，并利用Pymol软件观察其结合模式，计算其均方根偏差值，当均方根偏差值小于或等于2.0埃时，则表明受体与配体的重对接能较好的重现实验过程中的结合模式；12个PPARα靶点蛋白和14个PPARδ靶点蛋白的活性分子均从BindingDB数据库获取，通过DUDE数据库获取Decoy诱导分子，以活性分子40个，诱导分子2000个进行对接，以特异度为横轴，灵敏度为纵轴绘制ROC曲线，计算ROC曲线下的面积ROCAUC值，当ROCAUC值为0.7-0.9时，表示虚拟筛选方法具有一定的筛选效果；另外，观察ROC曲线的左下角部分，该部分的ROC曲线越靠近纵轴，说明对应的虚...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈双扣，罗蓓，郭银应，管天冰，徐明鑫，唐倩，任玉婷，黄健盛，
申请(专利权)人：重庆科技学院，
类型：发明
国别省市：重庆,50