一种光学纯（R）-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法技术

本发明专利技术涉及精细化工生产技术领域，具体是公开了一种光学纯（R）‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸的合成方法包括以下步骤：步骤一，合成2‑氰基‑5‑甲基‑2‑烯己酸乙酯；步骤二，合成3‑异丁基‑2‑氰基‑4‑乙氧羰基‑戊二酸乙酯；步骤三，合成３‑异丁基戊二酸酐；步骤四，合成(±)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸；步骤五，合成(R)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸。本发明专利技术克服了现有技术的不足，提供了一种原料成本低，反应速度快，简单易行的合成方法，适合大规模工业化生产，具有很高的经济效益。

A Synthetic Method of Optically Pure (R) -3-Carbamoyl-5-Methylhexanoic Acid

【技术实现步骤摘要】
一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法
本专利技术涉及精细化工生产
，具体属于一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法。
技术介绍
普瑞巴林(Pregabalin，PGB)是美国辉瑞公司研制的一种新型γ-氨基丁酸受体阻滞剂，已经成为治疗神经痛更高效、安全、方便的药物之一；3-氨甲基-5-甲基己酸是制备普瑞巴林的关键中间体。目前国内制备3-氨甲基-5-甲基己酸的工艺还存在：反应速度慢，原材料价格高，转化率低，拆分剂毒性大等问题。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供了一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法克服了现有技术的不足，提供了一种原料成本低，反应速度快，简单易行的合成方法，适合大规模工业化生产，具有很高的经济效益。为解决上述问题，本专利技术所采取的技术方案如下：一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，包括以下步骤：步骤一，合成2-氰基-5-甲基-2-烯己酸乙酯：在500ml的反应瓶中加入氰乙酸乙酯56.5g(0.5mol)和正己烷100ml，搅拌均匀再缓慢滴入加入三乙烯二胺0.5g和异戊醛43g(0.5mol)，溶液颜色逐渐变为浅黄色，在室温下搅拌，再升温用分水器回流分水，反应至没有水分出为止，降温；减压浓缩；步骤二，合成3-异丁基-2-氰基-4-乙氧羰基-戊二酸乙酯：在步骤一所得产物中直接加入丙二酸二乙酯72.2g(0.5mol)和三乙烯二胺5g，搅拌反应10小时，直接加入盐酸500ml，加热回流直至反应完成，冷却至室温后萃取，减压浓缩；步骤三，合成3-异丁基戊二酸酐：在步骤二获得的3-异丁基-2-氰基-4-乙氧羰基-戊二酸乙酯中直接加入乙酸酐76.5g(0.75mol)，加热反应，降低至室温，浓缩除去乙酸酐和乙酸；步骤四，合成(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸：用甲基叔丁基醚稀释3-异丁基戊二酸酐，在500ml的反应瓶中加入100ml质量分数10％的氨水，降温冷却后滴加3-异丁基戊二酸酐的甲基叔丁基醚溶液80ml，升至室温后搅拌反应，分离得到有机相，洗涤、脱色、抽滤、水洗、干燥；步骤五，合成(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸：在250ml的反应瓶中加入D-苯甘氨酸丁酯26.2g和异丙醇溶剂85.2ml，加热溶解后，加入(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，保温缓慢搅拌，使循环反应完全，降温、析晶、抽滤、干燥。进一步，所述步骤一中，滴加异戊醛时控制温度范围在0-5℃，分水器分水时升温至90-100℃。进一步，所述步骤二中，萃取时采用二氯甲烷为萃取剂，萃取不少于2次，将萃取后的二氯甲烷相合并，加入100ml水，静置分层后取水相，脱色、抽滤，调节PH为1-2，用二氯甲烷萃取，干燥、浓缩后得到3-异丁基-2-氰基-4-乙氧羰基-戊二酸乙酯。进一步，所述步骤三中，在3-异丁基戊二酸酐中加入石油醚和乙酸乙酯(体积比为3-5:0.2-0.4)混合溶液重结晶，抽滤，少量冷石油醚洗涤，20℃真空干燥进行提纯。进一步，所述步骤四中，有机相用6mol/L的盐酸调节PH至0.5-1之间。本专利技术与现有技术相比较，本专利技术的实施效果如下：本专利技术所述一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法采用三乙烯二胺作为催化剂催化反应，缩短了反应时间，减少了副反应，降低了生产成本；采用D-苯甘氨酸丁酯作为拆分剂对(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸进行消旋拆分，降低拆分剂的成本，减少了拆分剂的毒性，更加安全、环保。本专利技术提供了一种原料成本低，反应速度快，简单易行的合成方法，适合大规模工业化生产，具有很高的经济效益。附图说明图1为本专利技术合成路线图。具体实施方式下面结合实施例对本专利技术作进一步的描述，但本专利技术不仅限于这些实例，在为脱离本专利技术宗旨的前提下，所为任何改进均落在本专利技术的保护范围之内。实施例1本专利技术所述的一种光学纯(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，包括以下步骤：步骤一，在500ml的反应瓶中加入氰乙酸乙酯56.5g(0.5mol)和正己烷100ml，搅拌均匀后控制温度范围在0-5℃，再缓慢滴入加入三乙烯二胺0.5g和异戊醛43g(0.5mol)，溶液颜色逐渐变为浅黄色，在室温下搅拌，再升温至90-100℃，用分水器回流分水，反应至没有水分出为止，降温；减压浓缩，得到2-氰基-5-甲基-2-烯己酸乙酯；步骤二，在步骤一所得产物中直接加入丙二酸二乙酯72.2g(0.5mol)和三乙烯二胺5g，搅拌反应10小时，直接加入盐酸500ml，加热回流直至反应完成，冷却至室温后萃取，减压浓缩，得到3-异丁基-2-氰基-4-乙氧羰基-戊二酸乙酯；步骤三，在步骤二获得的3-异丁基-2-氰基-4-乙氧羰基-戊二酸乙酯中直接加入乙酸酐76.5g(0.75mol)，加热反应，降低至室温，浓缩除去乙酸酐和乙酸，得到3-异丁基戊二酸酐，在3-异丁基戊二酸酐中加入石油醚和乙酸乙酯(体积比为3-5:0.2-0.4)混合溶液重结晶，抽滤，少量冷石油醚洗涤，20℃真空干燥进行提纯；步骤四，用甲基叔丁基醚稀释3-异丁基戊二酸酐，在500ml的反应瓶中加入100ml质量分数10％的氨水，降温冷却后滴加3-异丁基戊二酸酐的甲基叔丁基醚溶液80ml，升至室温后搅拌反应，分离得到有机相，用6mol/L的盐酸调节PH至0.5-1之间洗涤、脱色、抽滤、水洗、干燥后得到(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸；步骤五，在250ml的反应瓶中加入D-苯甘氨酸丁酯26.2g和异丙醇溶剂85.2ml，加热溶解后，加入(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，保温缓慢搅拌，使循环反应完全，降温、析晶、抽滤、干燥得到36.2g(R)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸，收率为86.26％。实施例2步骤一，在500ml的反应瓶中加入氰乙酸乙酯56.5g(0.5mol)和正己烷100ml，搅拌均匀后控制温度范围在0-5℃，再缓慢滴入加入三乙烯二胺0.5g和异戊醛43g(0.5mol)，溶液颜色逐渐变为浅黄色，在室温下搅拌，再升温至90-100℃，用分水器回流分水，反应至没有水分出为止，降温；减压浓缩，得到2-氰基-5-甲基-2-烯己酸乙酯；步骤二，在步骤一所得产物中直接加入丙二酸二乙酯72.2g(0.5mol)和三乙烯二胺5g，搅拌反应10小时，直接加入盐酸500ml，加热回流直至反应完成，冷却至室温后用二氯甲烷萃取2次，减压浓缩，得到3-异丁基-2-氰基-4-乙氧羰基-戊二酸乙酯；将萃取后的二氯甲烷相合并，加入100ml水，静置分层后取水相，脱色、抽滤，调节PH为1-2，用二氯甲烷萃取，干燥、浓缩后得到3-异丁基-2-氰基-4-乙氧羰基-戊二酸乙酯；步骤三，在步骤二获得的3-异丁基-2-氰基-4-乙氧羰基-戊二酸乙酯中直接加入乙酸酐76.5g(0.75mol)，加热反应，降低至室温，浓缩除去乙酸酐和乙酸，得到3-异丁基戊二酸酐，在3-异丁基戊二酸酐中加入石油醚和乙酸乙酯(体积比为3-5:0.2-0.4)混合溶液重结晶，抽滤，少量冷石油醚洗涤，20℃真空干燥进行提纯；步骤四，用甲基叔丁基醚稀释3-异丁基戊二酸酐，在500ml的反应瓶中加入100ml质量分数10％的氨水，降温冷却后滴加3-异丁基戊二酸酐的甲基叔本文档来自技高网...

【技术保护点】
1.一种光学纯（R）‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一，合成2‑氰基‑5‑甲基‑2‑烯己酸乙酯：在500ml的反应瓶中加入氰乙酸乙酯56.5g（0.5mol）和正己烷100ml，搅拌均匀再缓慢滴入加入三乙烯二胺0.5g和异戊醛43g（0.5mol），溶液颜色逐渐变为浅黄色，在室温下搅拌，再升温用分水器回流分水，反应至没有水分出为止，降温、减压浓缩；步骤二，合成3‑异丁基‑2‑氰基‑4‑乙氧羰基‑戊二酸乙酯：在步骤一所得产物中直接加入丙二酸二乙酯72.2g（0.5mol）和三乙烯二胺5g，搅拌反应10小时，直接加入盐酸500ml，加热回流直至反应完成，冷却至室温后萃取、减压浓缩；步骤三，合成３‑异丁基戊二酸酐：在步骤二获得的3‑异丁基‑2‑氰基‑4‑乙氧羰基‑戊二酸乙酯中直接加入乙酸酐76.5g（0.75mol），加热反应，降低至室温，浓缩除去乙酸酐和乙酸；步骤四，合成(±)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸：用甲基叔丁基醚稀释３‑异丁基戊二酸酐，在500ml的反应瓶中加入100ml质量分数10%的氨水，降温冷却后滴加３‑异丁基戊二酸酐的甲基叔丁基醚溶液80ml，升至室温后搅拌反应，分离得到有机相，洗涤、脱色、抽滤、水洗、干燥；步骤五，合成(R)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸：在250ml的反应瓶中加入D‑苯甘氨酸丁酯26.2g和异丙醇溶剂85.2ml，加热溶解后，加入(±)‑3‑氨甲酰甲基‑5‑甲基己酸，保温缓慢搅拌，使循环反应完全，降温、析晶、抽滤、干燥。...

【技术特征摘要】
1.一种光学纯（R）-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸的合成方法，其特征在于：包括以下步骤：步骤一，合成2-氰基-5-甲基-2-烯己酸乙酯：在500ml的反应瓶中加入氰乙酸乙酯56.5g（0.5mol）和正己烷100ml，搅拌均匀再缓慢滴入加入三乙烯二胺0.5g和异戊醛43g（0.5mol），溶液颜色逐渐变为浅黄色，在室温下搅拌，再升温用分水器回流分水，反应至没有水分出为止，降温、减压浓缩；步骤二，合成3-异丁基-2-氰基-4-乙氧羰基-戊二酸乙酯：在步骤一所得产物中直接加入丙二酸二乙酯72.2g（0.5mol）和三乙烯二胺5g，搅拌反应10小时，直接加入盐酸500ml，加热回流直至反应完成，冷却至室温后萃取、减压浓缩；步骤三，合成３-异丁基戊二酸酐：在步骤二获得的3-异丁基-2-氰基-4-乙氧羰基-戊二酸乙酯中直接加入乙酸酐76.5g（0.75mol），加热反应，降低至室温，浓缩除去乙酸酐和乙酸；步骤四，合成(±)-3-氨甲酰甲基-5-甲基己酸：用甲基叔丁基醚稀释３-异丁基戊二酸酐，在500ml的反应瓶中加入100ml质量分数10%的氨水，降温冷却后滴加３-异丁基戊二酸酐的甲基叔丁基醚溶液80ml，升至室温后搅拌反应，分离得到有机相，洗涤、脱色、抽滤、水洗、干燥；步骤五，合成(R)-3-氨甲酰甲...

【专利技术属性】
技术研发人员：刘耀鹏，于振云，周中味，万庆，卢俊，付雪莲，
申请(专利权)人：安徽东凯生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：安徽,34